Investigadores del IDIBAPS en colaboración con el CIBEREHD han conseguido, por primera vez, generar en el laboratorio un tipo de células hepáticas, las células estrelladas, que son las principales responsables de la aparición de fibra en el hígado cuando se desencadena la enfermedad. Lo han hecho a partir de células madre pluripotentes. Gracias a ello, se ha podido crear, también, un modelo de hígado in-vitro para realizar estudios de toxicidad a fármacos. El estudio lo publica la revista Cell Stem Cell.
El trabajo lo ha coordinado Pau Sancho-Bru, jefe del grupo Plasticidad y reparación tisular en enfermedades hepáticas del IDIBAPS e investigador del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD). Los primeros firmantes del estudio son Mar Coll, investigadora post-doctoral del CIBEREHD en el mismo grupo, y Luis Perea que junto a Julia Vallverdú, han trabajado en este proyecto.
Las células hepáticas estrelladas son un tipo de células del hígado determinante en los procesos de reparación del daño del órgano. En un contexto de enfermedad, las células estrelladas alteran su funcionamiento y son las principales responsables de la aparición de la fibrosis y la rigidez del hígado. Para estudiar las enfermedades hepáticas y hacer estudios preliminares con fármacos es importante tener un modelo in-vitro que se aproxime lo máximo posible al órgano primario del paciente y, por ello, es importante que contenga la diversidad celular del hígado.
Las células estrelladas primarias, es decir, las que se aíslan directamente del hígado, son difíciles de obtener, tienen una capacidad limitada de crecimiento in-vitro, y modifican su función cuando se cultivan. "Las células madre pluripotentes constituyen una alternativa prometedora como fuente de células hepáticas para aplicaciones biomédicas ya que tienen la capacidad de crecer de forma ilimitada y diferenciarse hacia diferentes tipos celulares", explica Pau Sancho-Bru. "Un aspecto clave de las células estrelladas hepáticas generadas a partir de células madre es que se pueden generar a partir de pacientes o modificarse genéticamente para que tengan aquellas mutaciones que predisponen a la progresión de las enfermedades hepáticas, lo que permitirá realizar estudios de medicina personalizada", añade.
Para el estudio publicado en la revista Cell Stem Cell, los investigadores lograron generar células hepáticas estrelladas a partir de células madre pluripotentes. Comparadas con las células primarias, las obtenidas en el laboratorio mantenían las mismas características morfológicas y funcionales. También desarrollaron un sistema in-vitro para modelar la enfermedad que consiste en un cultivo en tres dimensiones con hepatocitos, las células más abundantes del hígado, junto con las células estrelladas hepáticas generadas. "Logramos generar unos esferoides, o estructuras 3D, con los dos tipos celulares y llevamos a cabo estudios de toxicidad para validar el modelo ", explica Mar Coll, que añade que "aunque las células estrelladas no son las más abundantes del hígado, tienen un gran impacto en la enfermedad y era imprescindible poder obtenerlas en cultivo para tener mejores modelos in-vitro".
"En este estudio hemos obtenido las células estrelladas y hemos hecho un cultivo conjunto con otras células del hígado. Hasta ahora sólo podíamos ver la toxicidad sobre los hepatocitos, pero no sabíamos que pasaba con la fibrosis asociada hasta que se realizaban los ensayos en animales o clínicos", señala Pau Sancho-Bru. "Hemos conseguido modelar la fibrosis y ahora tenemos un modelo más cercano y más complejo del hígado, con lo que se podrán hacer estudios de toxicidad más robustos y a largo plazo", concluye.
Generation of Hepatic Stellate Cells From Human Pluripotent Stem Cells Enables in Vitro Modeling of Liver Fibrosis
Mar Coll, Luis Perea, Ruben Boon, Sofia B. Leite, Julia Vallverdú, Inge Mannaerts, Ayla Smout, Adil El Taghdouini, Delia Blaya, Daniel Rogrido-Torres, Isabel Graupera, Beatriz Aguilar-Bravo, Christophe Chesne, Mustapha Najimi, Etienne Sokal, Juan José Lozano, Leo A. van Grunsven, Catherine M Verfaillie, Pau Sancho-Bru.
Cell Stem Cell, 28 june 2018. DOI:10.1016/j.stem.2018.05.027
