P2. Fisiopatología gastrointestinal: enfermedad inflamatoria y trastornos de la motilidad.

Coordinador: Pere Clavé

Relevancia Clínico Científica de los temas del programa

Este programa de investigación incluye un grupo enfermedades digestivas de gran prevalencia e impacto en la salud y la calidad de vida de la población general estructuradas en 3 grandes líneas de Investigación: a) Patología Esófago-gastroduodenal; b) Enfermedad Inflamatoria Intestinal; y c) Neuro-gastroenterología y trastornos funcionales digestivos. El objetivo del programa es mejorar el conocimiento de la fisiopatología, diagnóstico, epidemiología, prevención y tratamiento de estas enfermedades mediante un elevado nivel de investigación cooperativa y multidisciplinar entre investigadores y grupos de investigación de orientación clínica, básica y epidemiológica; y el desarrollo de investigación traslacional tipo I y II.

a). Patología esófago-gastro-duodenal.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es altamente prevalente en la población general (15%). La investigación se dirige a conocer los determinantes de progresión a esofagitis, esófago de Barrett y su potencial progresión neoplásica; y a la implementación de guías de práctica clínica que permitan optimizar el tratamiento farmacológico tanto de los pacientes con formas erosivas como los pacientes que presentan síntomas a pesar del tratamiento antisecretor (NERD). Esta línea incluye también las enfermedades asociadas a la infección por Helicobacter pylori, los efectos gastrointestinales de los inhibidores de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2 (AINEs y ácido acetil-salicílico, utilizados por aproximadamente el 25% de la población adulta), y los trastornos relacionados con la secreción ácida gástrica. La prevalencia de infección por H. pylori en España es elevada, aproximadamente del 50% en la población general y constituye la causa más importante de gastritis crónica, úlcera gastroduodenal y cáncer gástrico. El objetivo de la investigación es el desarrollo de nuevos métodos diagnóstico de la infección por HP y nuevas modalidades terapéuticas de erradicación; el estudio de los determinantes ambientales y genéticos asociados a la fisiopatología de estas enfermedades; y la reducción de las complicaciones gastrointestinales asociadas (perforación, hemorragia).

b). Enfermedad Inflamatoria Intestinal.

Esta línea de investigación se dirige a las causas primarias de la disfunción inmune -en especial el papel de la inmunidad innata y las células dendríticas- frente a determinadas especies microbianas identificables mediante secuenciación masiva, al reconocimiento de los determinantes genéticos y ambientales que condicionan del desarrollo fenotípico de cada EII crónica, y a conocer la epidemiología de cada fenotipo. La edad de diagnóstico de la EII se sitúa en nuestro medio entre los 16 y 35 años y es habitual que se produzca un retraso en el diagnóstico de unos 3.5 años tras el inicio de los síntomas. El diagnóstico y el tratamiento precoz mejoran espectacularmente las tasas de respuesta de los pacientes y para ello se requiere la implementación de métodos que permitan el diagnóstico diferencial precoz de las EII frente a otros procesos como el síndrome de intestino irritable (SII) mediante el uso de biomarcadores fecales. En la enfermedad de Crohn (EC) se estudia del valor de la resonancia magnética para la monitorización objetiva de la respuesta terapéutica.    

Respecto a la optimización del tratamiento, en la EC se pretende identificar mediante biomarcadores a los pacientes que van a presentar respuestas incompletas a los fármacos anti-TNF y el manejo óptimo de los pacientes ante la pérdida de eficacia, la refractariedad y la recurrencia; su posible retirada en algunos pacientes en remisión; la aplicación de la terapia celular (trasplante de células madre) a los pacientes con formas extensas, refractarias o inabordables quirúrgicamente; y el efecto de tratamientos mínimamente invasivos (dilatación o prótesis con inyección local de anti-TNF) en pacientes con formas estenosantes de EC. Diversos estudios de esta área evalúan la seguridad de los fármacos empleados en la EII en la práctica clínica y el estudio de las alteraciones de respuesta inmune en estos pacientes (en especial frente a la vacuna VHB). La traslación a nivel clínico de estos avances permitirá mejorar la definición de la estructura mínima y los estándares adecuados para el manejo de la EII (Unidades de Atención a las EII), guías de práctica clínica, así como el estudio de las repercusiones sociales y laborales de estas enfermedades.

Esta área incluye también proyectos de investigación relacionados con la enfermedad celíaca, que se estima que puede afectar un 5% de la población general. Se estudia la fisiopatología, el origen de los síntomas, el diagnóstico en las formas con pocos cambios histológicos, las estrategias para mejorar el cumplimiento de la dieta sin gluten, y la historia natural de la enfermedad, y la identificación de marcadores genéticos celulares y moleculares relacionados con la aparición de tolerancia.

c) Neuro-gastroenterología y trastornos funcionales digestivos

La prevalencia del SII es del 15% de la población general y la Disfagia Orofaríngea (DO) afecta al 50% de los pacientes que han sufrido un ictus, enfermedades neurodegenerativas y ancianos frágiles y está asociada a una elevada morbimortalidad debido a complicaciones nutricionales y respiratorias. A pesar de que estos trastornos están perfectamente reconocidos por la Organización Mundial de la Salud, afectan gravemente la salud y calidad de vida de los pacientes afectos, en la mayoría de los casos no se dispone en la todavía de procedimientos de diagnóstico estandarizados ni de tratamientos específicos.

Dentro esta de la línea de investigación se van a estudiar una serie de aspectos críticos para mejorar el manejo de los pacientes: 1) los mecanismos de control de la motilidad tanto por el sistema nervioso entérico como por el SNC y los fenómenos de plasticidad neuronal asociados a la enfermedad y su tratamiento; 2) el impacto de nuevos métodos diagnósticos como la manometría de alta resolución, la impedancia intraluminal, cápsula endoscópica, potenciales evocados, y otras tecnologías emergentes en la clasificación fenotípica de los pacientes con alteraciones motoras primarias y secundarias; 3) la activación inmunitaria humoral y en la mucosa intestinal, y el papel de las alteraciones moleculares de las proteínas implicadas en la regulación de la permeabilidad intestinal; 4) el papel del estrés, y del sexo/género; 5) el desarrollo de nuevos modelos experimentales de enfermedad, 6) el desarrollo de nuevos biomarcadores y dianas farmacológicas para el diagnóstico y tratamiento de estas alteraciones, y 7) el papel de la microbiota intestinal en su fisiopatología en diversos tramos del aparato digestivo.

Entre los objetivos de esta área de investigación se incluyen el desarrollo de un tratamiento farmacológico completamente novedoso de la disfagia neurógena y asociada al envejecimiento (agonistas TRPV1, TRPA1 y TRPM8), el uso de técnicas de estimulación magnética y eléctrica del SNC y la evaluación su efecto su efecto sobre la biomecánica de la deglución y sobre la activación cortical (plasticidad cortical). El desarrollo de estudios multicéntricos permitirá conocer la epidemiología de los fenotipos de acalasia esofágica y trastornos motores y el desarrollo de GPC más específicas. A nivel básico, el estudio de la fisiopatología de los trastornos motores intestinales se fundamenta en el análisis de los patrones motores in vitro, cambios electrofisiológicos, histológicos y moleculares en muestras pacientes intervenidos quirúrgicamente y a facilitar el acceso a este tejido a equipos mixtos de investigadores clínicos y básicos comprometidos con el estudio del origen y potenciales nuevas vías de tratamiento de estos pacientes.

El origen y los mecanismos fisiopatológicos de los trastornos funcionales digestivos no se ha establecido aunque numerosas evidencias apuntan a que tanto el estrés psicológico crónico como las infecciones gastrointestinales, pueden ser factores claves, en particular en el sexo femenino con SII. La alteración de la microbiota intestinal y las modificaciones epigenéticas en los mediadores de la respuesta al estrés podrían afectar la barrera epitelial intestinal en enfermedades como el ERGE, la dispepsia funcional y el SII. Los mastocitos de la mucosa intestinal, serian una célula clave en la modulación de la respuesta de la barrera intestinal al estrés en trastornos como el SII-D o el ileo postoperatorio y serían la base tanto de nuevas dianas farmacológicas; y la activación inmunitaria local y humoral la base del desarrollo de biomacadores específicos. El área incluye también líneas de investigación con una gran trascendencia clínica como son el origen de los mecanismos de distensión abdominal (dieta, metabolismo del gas intestinal, microbiota intestinal y sensibilidad visceral), el estreñimiento funcional y la incontinencia fecal en diferentes fenotipos de pacientes, con potencial traslación al desarrollo de guías de práctica clínica para estos grupos de pacientes.

Grupos integrantes del programa

Jefe de GrupoInstitución consorciadaCCAADetalles
Fernando Azpiroz Fundación Hospital Universitario Vall D´hebron - Institut De Recerca (VHIR) Cataluña Ver grupo
Belén Beltrán (grupo vinculado) Fundación para la Investigación Hospital La Fe Valencia Ver grupo
Eduard Cabré Fundación Instituto de Investigacion Germans Trias i Pujol Cataluña Ver grupo
Xavier Calvet Corporación Sanitaria Parc Taulí Cataluña Ver grupo
Pere Clavé (Coordinador de Programa) Fundación Privada Salud del Consorcio Sanitario del Maresme Cataluña Ver grupo
Juan Vicente Esplugues Universidad de Valencia Valencia Ver grupo
María Esteve (Grupo Vinculado) Fundació per la Docència i Recerca Mútua Terrassa Cataluña Ver grupo
Francisco Guarner Fundación Hospital Universitario Vall D´hebron - Institut De Recerca (VHIR) Cataluña Ver grupo
Ángel Lanas Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud Aragón Ver grupo
Julià Panés Hospital Clínico y Provincial de Barcelona Cataluña Ver grupo
Javier Pérez Gisbert Servicio Madrileño de Salud Madrid Ver grupo
Fermín Sánchez de Medina Universidad de Granada Andalucía Ver grupo