Gracias al CIBER, los resultados de la investigación que se obtienen ahora en España son de los que cambian paradigmas en el ámbito de las enfermedades hepáticas y digestivas a nivel internacional

-Usted ha sido director científico del CIBEREHD en su primera etapa, ¿cómo valora la relevancia del CIBEREHD y su aportación a la investigación de las enfermedades hepáticas y digestivas en España en estos años?

-A mí me tocó ser director de esta área del CIBER desde su fundación en 2006 hasta fines del 2015. Han sido 10 años bastante intensos siguiendo la trayectoria del CIBER y, realmente, si miramos la investigación española en hígado y aparato digestivo, se puede decir que hay un antes y un después del CIBER. Ha sido un cambio enorme para bien el que se ha dado en la investigación en estos años.

Antes de que existiera el CIBER había ya muchos grupos buenos, pero la capacidad de proyección de estos grupos se ha multiplicado. En estos años el CIBER ha sido un instrumento magnífico para la ciencia en España, y ha dado unos resultados que me atrevo a decir que exceden incluso lo que preveíamos en un principio. Sobre todo porque se ha establecido un marco en el cual la cooperación es ahora lo normal, mientras que antes era lo excepcional. Ahora la mitad de los trabajos que se hacen son en colaboración entre grupos del CIBER y grupos extranjeros, cuando este porcentaje era antes de apenas un 15%. Se ha creado una cultura de colaboración que ha potenciado muchísimo la capacidad de los grupos. Y cosas que antes eran difíciles de plantear, como una investigación dirigida a objetivos ambiciosos a nivel internacional, ahora se han hecho algo habitual. Esto hace que los resultados que se obtienen ahora de la investigación en España son de los que cambian paradigmas en el ámbito de las enfermedades hepáticas y digestivas a nivel internacional. Yo estoy entusiasmado con los resultados del CIBER. Me parece una iniciativa magnífica que estoy seguro será replicada en otros países.

-Su grupo ha centrado su trabajo de un modo especial en el análisis de la hipertensión portal, ¿cómo han influido los avances en la investigación en este campo en la reducción de la mortalidad en pacientes con cirrosis?

-Los pacientes que sufren cirrosis acaban falleciendo en su mayoría por las complicaciones de la hipertensión portal o por hepatocarcinoma. Las cifras son espeluznantes: hace 5 años, la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) encargó un estudio sobre la relevancia de las enfermedades hepáticas en Europa cuyas conclusiones reflejaron que había 150.000 muertes por cirrosis al año y 46.000 por cáncer de hígado. Las que son por cirrosis, en su mayoría lo son por complicaciones de la hipertensión portal. La mortalidad por estas enfermedades hepáticas, sumada, supera a la mortalidad por cáncer de mama. Esto es una realidad que no se puede soslayar y que sorprende un poco porque en el contexto de la Unión Europea las enfermedades hepáticas no tienen ninguna prioridad para su investigación, frente a lo que ocurre con otras como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, o las enfermedades neurodegenerativas, en las que hay multitud de iniciativas. Se pueden contar con los dedos de las manos los proyectos dirigidos a enfermedades hepáticas que financia la Unión Europea. Esta desproporción se explica porque las enfermedades hepáticas siguen estigmatizadas porque se atribuyen demasiado al alcohol. Pienso que aquí la política europea debería asumir un compromiso mayor. El alcohol es un problema tremendo en la sociedad europea, sobre todo en Europa del Este, y no se hace absolutamente nada, cuando se debería estar investigando muy activamente. En este campo hay mucho por hacer.

Pero me preguntaba cómo han influido los avances de la investigación en este campo en la reducción de la mortalidad, y lo han hecho muy notablemente. Hemos conseguido reducir enormemente las complicaciones de la hipertensión portal. Por ejemplo, en la más común, la hemorragia por varices esofágicas, hace sólo 30 años la mortalidad era del 45% en Estados Unidos –no le digo ya en España–; esta mortalidad hoy en día es del 15%. Es una reducción de la mortalidad enorme, que casi me atrevo a decir que no se ha dado en ningún campo de las enfermedades crónicas.

Esto es fruto de que ha habido una investigación clínica bien coordinada en este campo, que ha contado con la dedicación entusiasta de mucha gente que además se ha sabido organizar bien. Por ejemplo, en el campo de la hipertensión portal ha habido iniciativas como la cooperación de Baveno que han estandarizado la terminología, han puesto el acento en cuáles tenían que ser los objetivo de los estudios de investigación, han homogeneizado el diseño de estos estudios de manera que sus resultados fueran comparables, y han creado una cultura de la cooperación internacional que a la larga conduce a estos resultados beneficiosos.

-¿Conocemos mejor la patogenia vascular hepática responsable de la hipertensión portal y las complicaciones derivadas de la misma?

-Estamos conociendo mucho mejor todo lo que ocurre. En realidad, en el campo de la hipertensión portal los conocimientos clásicos se habían mantenido hasta el año 1980. Hasta ese momento, estábamos como en la época de Hipócrates, diciendo que lo que había era “congestión en el territorio esplácnico porque el hígado era duro”, y las soluciones también eran del mismo calibre. A partir de los ochenta, las cosas cambiaron a medida que se fue profundizando más en el conocimiento. Lo primero que se descubrió fue que en las fases avanzadas de la hipertensión portal, cuando el paciente ya tiene una hemorragia por varices, hay una vasodilatación esplácnica que agrava la hipertensión portal y sus complicaciones. Esto fue el conocimiento que permitió iniciar el uso de fármacos más activos para tratar la hemorragia, como la terlipresina y la somatostatina, y los betabloqueantes que actúan igualmente bajando el flujo esplácnico para prevenir nuevos episodios en el tratamiento preventivo continuado. Esto ya supuso un avance considerable. Al mismo tiempo, se introdujeron tratamientos endoscópicos eficaces, como la ligadura, que suele asociarse al tratamiento farmacológico, y nuevas formas no quirúrgicas de derivación portosistémica, como el TIPS.

El tratamiento que más ha cambiado el pronóstico ha sido el tratamiento dirigido a modificar la hipertensión portal, y con los tratamientos farmacológicos se consigue esto. Cuando conseguimos reducir la hipertensión portal somos capaces de mejorar todas las complicaciones de la cirrosis. En este campo hemos avanzado enormemente.

-¿Cuáles son en este momento los principales desafíos para la investigación en este campo?

-El desafío es que hemos ido cambiando de paradigma. Como le decía, pasamos de decir que el territorio esplácnico estaba “congestionado” a decir que estaba “hiperémico”, y hemos hecho tratamientos basados en esto. Ahora estamos haciendo tratamientos dirigidos a mejorar la resistencia al paso de sangre por el hígado cirrótico. Y esto se puede conseguir modificando la estructura del hígado, curando la cirrosis en la medida de lo posible, lo cual es posible gracias a los nuevos tratamientos para la hepatitis B y la hepatitis C. De otra parte, han emergido dos nuevas dianas terapéuticas: en primer lugar la fibrogénesis, que hasta ahora se consideraba intocable; y en segundo lugar la disfunción endotelial dentro del hígado, que provoca la pérdida de la capacidad de control de la resistencia vascular por parte del endotelio del hígado: la acción combinada de estos dos procesos altera la microcirculación hepática y da como resultado la hipertensión portal y el fallo hepático, que en la cirrosis van paralelos. Por eso yo suelo decir que la cirrosis es como la arterioesclerosis del hígado. Y de hecho hemos visto que los mismos factores que regulan el mantener un endotelio funcional en las arterias, funcionan también para mantener un endotelio funcional en el hígado.

-En esta línea han reportado el efecto de la inducción del factor de transcripción KLF2 como forma eficaz de promover la regresión de la cirrosis hepática, ¿podría detallarme un poco más acerca de esta diana terapéutica?

-Le hablaba de la importancia del control de la disfunción endotelial dentro del hígado, y este factor de transcripción KLF2 regula la transcripción de genes que son protectores del endotelio, como es la sintasa de óxido nítrico endotelial, que es el principal vasodilador que puede disminuir el tono vascular. Regula también la transcripción de trombomodulina, que mantiene también un endotelio no activado y no pro-trombótico. Y también transcribe la expresión de genes que cuando faltan se traducen en que el endotelio se vuelve más proliferante y más pro-angiogénico, más pro-inflamatorio, es decir, mantiene una serie de propiedades que son necesarias para que se mantenga un endotelio normofuncionante.

El interés que tenemos en este factor KLF2 viene de que este factor de transcripción se había visto que fallaba en las arterias en aquellas zonas en que había más placas de ateroma, y que si se podía sobreexpresar esto se corregía experimentalmente. Luego se descubrió que se puede expresar farmacológicamente administrando estatinas, que son poderosos estimulantes de la expresión de este factor de trasncripción KLF2. Nosotros ya teníamos interés en las estatinas por que se sabía que aumentaban la síntesis endotelial de óxido nitrico, y con esto se incrementó todavía más nuestro interés, por lo que desarrollamos toda una línea de investigación en torno al uso de estatinas para las enfermedades hepáticas que ha sido muy exitosa y que ha recorrido todas las cadenas de la traslación: hemos trabajado en células aisladas, en modelos experimentales complejos ex vivo, en modelos in vivo, y también en pacientes, en estudios en estudios terapéuticos controlados con placebo, en fase 2 y en fase 3.

-Muy recientemente acaban de publicar los resultados de un ensayo clínico sobre la utilidad de la simvastatina en el tratamiento de pacientes con cirrosis…

-Como le decía, hemos hecho toda la cadena de traslación alrededor del uso de estatinas para las complicaciones de la cirrosis y hemos demostrado en el último estudio al que se refiere, un estudio cooperativo del CIBEREHD publicado este año en Gastroenterology, que el uso de estatinas, como la simvastatina, permite reducir la mortalidad en más de un 40% en pacientes con cirrosis avanzada. Todo esto está teniendo unos resultados claros y nos llena de satisfacción el haber estado en el desarrollo de estos nuevos fármacos para enfermedades del hígado. Se debe destacar que toda esta investigación se ha realizado únicamente con financiación pública, fundamentalmente del Instituto de Salud Carlos III, sin intervención de la industria. De hecho, elegimos trabajar con simvastatina pues in vitro era tal vez la más potente estimulando KLF2, y por qué es un fármaco genérico de muy bajo coste.

-¿Cuáles considera las principales aportaciones que han hecho desde su grupo al conocimiento en este campo?

-En realidad, lo más importante es que el grupo ha ido creciendo con los años hasta contar hoy con muchos investigadores principales que coordinan sus propios equipos y áreas de investigación propias dentro del mismo.

En líneas generales, tenemos un área de laboratorio que se dedica a angiogénesis, que lleva la Dra. Mercedes Fernández, y que ha encontrado resultados muy relevantes sobre el papel de la angiogénesis en la progresión de las enfermedades hepáticas y de sus complicaciones. Ha demostrado que la angiogénesis es necesaria tanto para la formación de colaterales y varices esofágicas, como para la génesis de un flujo esplácnico aumentado, y también para la progresión de la fibrosis y las alteraciones intrahepáticas. De modo que bloqueando ese exceso de angiogénesis en las enfermedades del hígado se consigue revertir parte de la fibrosis, parte de la inflamación y parte de la angiogénesis, y como resultado baja la hipertensión portal y disminuye la extensión de los colaterales. Y además, ha mostrado la utilidad de estrategias antiangiogénicas basadas en potenciar factores anti-angiogénicos endógenos. Ha hecho pruebas de concepto sobre estas dianas terapéuticas y ha visto como la sobreexpresión de estos factores mediante terapia génica en animales permiten reducir la hipertensión portal y sus complicaciones.

Otro grupo, que lidera el Dr. García Pagán, lleva dos grandes líneas de investigación: una clínica alrededor de las enfermedades vasculares hepáticas, y otra experimental en la que han trabajado sobre todo sobre la disfunción endotelial hepática y ha caracterizado como origina un cambio en la síntesis de prostanoides, en la que se incrementa la producción de prostanoides vasoconstrictores. Hemos llegado a aplicaciones experimentales de estos conceptos utilizando antitromboxano en modelos animales con mucho éxito y desarrollando otro concepto que también es fruto de su investigación, que es el uso de antioxidantes para el tratamiento de la hipertensión portal. Hemos probado fármacos que tienen un efecto antioxidante muy potente, como la superóxido dismutasa recombinante humana, que administrada en animales permite corregir totalmente la disfunción endotelial y permite bloquear la fibrogénesis, reduciendo la fibrosis en ratas cirróticas en un 25% en sólo una semana de tratamiento, lo que apunta a un posible fármaco para su uso en humanos, y otros muchos.

Otra línea del laboratorio, que lidera el Dr. Jordi Gracia-Sancho, es la del KLF2, en la que el Dr. Gracia lleva trabajando ya muchos años y en la que mantenemos una estrecha colaboración con el grupo liderado por el Dr. Guillermo García Cardeña en el Brigham & Women Hospital de Harvard. Como le comentaba, el Dr. Gracia ha desarrollado todas las posibles aplicaciones de KLF2, sus efectos biológicos en humanos, y ha visto que cuando se estimula la síntesis de KLF2 esto tiene efectos no sólo beneficiosos desde el punto de vista vascular, sino también efecto antifibrosante, de forma que cuando actuamos sobreexpresando KLF2 dando estatinas no sólo conseguimos bajar la presión portal sino también bloquear la fibrogénesis. De hecho, cuando administramos estatinas en pacientes cirróticos vemos una mejora muy importante en las pruebas cuantitativas de función hepática. Jordi Gracia ha caracterizado en el microscopio electrónico cómo las células endoteliales sinusoidales cirróticas recuperan las fenestras cuando son expuestas a estatinas, así que es una mejoría funcional que hemos podido documentar incluso anatómicamente. Pero además ha ido más allá, ya que ha diseñado, en colaboración con investigadores del CSIC, un sistema para co-cultivar las células del hígado en un sistema tridimiensional (“Liver on a Chip”) en el cual poder tener las células en contacto unas con otras y además sometidas a perfusión a un flujo controlado.

Además, otros IPs, como la Dra. Virginia Hernández Gea, están creando su grupo. La Dra. Hernández Gea trabaja en biología de las células estrelladas en relación con la fibrosis, investigando la autofagia como mecanismo de regulación de la proliferación de las células estrelladas, con estudios muy interesantes.

-Mencionaba el dispositivo “Liver on a Chip”, ¿qué aporta este dispositivo a la investigación sobre la enfermedad hepática?

-Junto con el CSIC y el Dr Garcia-Sancho, hemos patentado y se ha creado una spin off para comercializar estos productos en el futuro. El dispositivo consiste en una cámara microfluídica para el cultivo de células endoteliales sometidas a condiciones de stress de rozamiento por un flujo controlado. Este cultivo se hace sobre una membrana semipermeable, en la que se colocan por un lado células hepáticas o células estrelladas y por otro células endotelioales sinusoidales. De esta forma podemos tener las estirpes celulares juntas y estudiar la interacción de unas con otras, y cómo al afectar una estirpe celular se señala a la otra cómo tiene que actuar.

Esto está dando unos resultados muy interesantes para la investigación porque, por ejemplo, nos permite mantener las células endoteliales estables en cultivo por diez días (hasta ahora se podían mantener sólo unas pocas horas) y los hepatocitos por dos semanas. Hasta el punto de que ahora estamos usando junto a nuestros compañeros de Hepatitis estos hepatocitos que mantenemos en cultivo para someterlos a infección experimental con virus de hepatitis y así crear modelos experimentales.

También estamos usando el “Liver on a Chip” para caracterizar el efecto de distintas sustancias sobre el endotelio y los hepatocitos, y para comprobar que los fármacos que estamos usando para mejorar la disfunción endotelial y la hipertensión portal no tengan efecto tóxico sobre los hepatocitos. Tenga en cuenta que gracias a este dispositivo podemos trabajar en células humanas in vitro, lo que nos permite ir un paso más allá en la investigación en comparación con el uso de animales de experimentación.

-¿Hacia dónde caminan las terapias para tratar la hipertensión portal?

-Caminamos claramente hacia la prevención. El tratamiento de las lesiones agudas lo tenemos bastante bien: la mortalidad por hemorragia se ha reducido de forma espectacular en los pacientes con fallo hepático avanzado. Aparte de este tratamiento de las complicaciones, lo que nos motiva más y hacia donde está yendo la investigación es hacia la prevención de las complicaciones de la hipertensión portal.

La cooperación de Baveno, que agrupa a los investigadores que trabajamos en hipertensión portal en el mundo, ha creado una estructura cooperativa que nos permite fijar objetivos comunes para la investigación en este campo. Y estos objetivos para la investigación son distintos a los que nos fijábamos hace unos años. Si hace unos años nos centrábamos en cómo prevenir la primera hemorragia por varices, ahora ya nos marcamos el prevenir todas las complicaciones de la hipertensión portal.

En este sentido, en el último Congreso Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD) hemos presentado los resultados del estudio español cooperativo PREDESCI, en el que participan varios grupos del CIBEREHD, en el cual hemos analizado el efecto del tratamiento en pacientes que tienen una hipertensión portal significativa pero aún sin complicaciones para prevenir las complicaciones de la hipertensión portal y mejorar la sobrevida, utilizando propanolol o carvedilol en aquellos pacientes en los que el propanolol no baja lo suficiente la presión portal. Este estudio va a marcar época, porque ha demostrado por primera vez que podemos prevenir la aparición de ascitis, que es la complicación más frecuente de la hipertensión portal con un tratamiento tan sencillo como pautar una pastilla diaria de betabloqueante. Y además, ahora, con métodos no invasivos podemos saber qué pacientes tienen hipertensión portal y pueden ser candidatos a estos tratamientos. Es decir, cada vez vamos afinando más y la investigación va cada vez más hacia esta prevención de complicaciones. Son resultados muy relevantes que van a cambiar la forma de tratar la cirrosis.

En cuanto a nuestras líneas de trabajo a partir de ahora, vamos a hacer estudios que están en distintas fases de elaboración para usar estatinas en fases más precoces que las que ya hemos probado con éxito, porque estoy convencido de que también serán de utilidad en fases más tempranas de la enfermedad. Y estamos además involucrados en muchos estudios internacionales dirigidos a probar antifibrosantes, que son fármacos que de momento no han ofrecido resultados clínicamente comprobables en el sentido de que mejoren la hipertensión portal, aunque en algunos casos ofrecen perspectivas prometedoras.

-¿Podremos contar con métodos no invasivos de medida de la presión portal para valorar la evolución de los pacientes con cirrosis?

-La investigación también se ve favorecida por nuevos métodos no invasivos para evaluar la hipertensión portal, un campo en el que también estamos trabajando muy activamente. Junto con la Dra Annalisa Berzigotti estudiamos métodos no invasivos para valorar el grado de hipertensión portal, y también para ver si las consecuencias fisiológicas de deterioro de la función hepática en la cirrosis se correlacionan con el grado de hipertensión portal –que sí lo hacen–. Tenemos en estado muy avanzado la investigación de un nuevo método ecográfico para medir la presión portal utilizando contraste ecográfico. Esta investigación se enmarca en un estudio financiado por la Unión Europea que ya va por su cuarto año y en el cual hemos estudiado un total de 300 pacientes. Estamos ante un panorama muy ilusionante de nuevos avances en este campo.