La acumulación de colesterol mitocondrial desacopla la función oxidativa de la mitocondria y contribuye al daño hepático

CIBER | miércoles, 29 de mayo de 2019

El grupo del CIBEREHD “Regulación mitocondrial de la muerte celular” del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) del CSIC, ha caracterizado un nuevo papel del colesterol en la disfunción mitocondrial. El colesterol ha sido identificado como un factor clave en enfermedades hepáticas metabólicas como la esteatohepatitis tanto alcohólica como no alcohólica (ASH/NASH de sus siglas en inglés) y su acumulación mitocondrial es responsable de la limitación de la capacidad antioxidante de la mitocondria.

Ahora este nuevo estudio publicado en la revista REDOX BIOLOGY, codirigido por Carmen García-Ruiz y el jefe de grupo del CIBEREHD Jose C Fernandez-Checa, y con Estel Solsona-Vilarrasa como primer firmante, demuestra que la acumulación de colesterol mitocondrial desacopla la función oxidativa de la mitocondria a través de la interrupción de la organización de los complejos respiratorios mitocondriales en supercomplejos, responsables del consumo de oxígeno y síntesis de ATP en la cadena respiratoria mitocondrial. Este efecto es acompañado de un estrés oxidativo con la generación de especies reactivas del oxígeno que contribuye a la muerte hepatocelular y daño hepático. Para ello, los investigadores administraron una dieta enriquecida en colesterol (2%) y suplementada en colato sólico a ratones, los cuales mostraban un incremento de colesterol en la mitocondria.

La presencia de colato sódico en la dieta es fundamental para mantener un nivel alto de colesterol en el hígado al prevenir su conversión a ácidos biliares mediante la represión de CYP7A1 y CYP8B1, enzimas envueltos en la síntesis clásica de ácidos biliares a partir del colesterol. El enriquecimiento de la mitocondria en colesterol desacopla la oxidación fosforilativa de la cadena respiratoria y disminuye el consumo de oxígeno como consecuencia de la interrupción del colesterol en el ensamblaje de los complejos mitocondriales en supercomplejos. El mecanismo envuelto en dicho efecto involucra la disminución de la fluidez de la membrana mitocondrial por el colesterol, que incide sobre la capacidad de organización de los complejos mitocondriales individuales en supercomplejos en la membrana mitocondrial. La administración de la dieta enriquecida en colesterol resulta en la inducción de esteatosis, daño hepático y estrés oxidativo, efectos que son revertidos tras el tratamiento con un análogo permeable de GSH, el éster etílico de GSH que es capaz de recuperar la disfunción mitocondrial.

Artículo de referencia

Solsona-Vilarrasa E, Fucho R, Torres S, Nuñez S, Nuño-Lámbarri N, Enrich C, García-Ruiz C, Fernández-Checa JC. Cholesterol enrichment in liver mitochondria impairs oxidative phosphorylation and disrupts the assembly of respiratory supercomplexes. Redox Biol. 2019 May 9;24:101214. DOI: 10.1016/j.redox.2019.101214