Identifican los mecanismos por los cuales NOX4 actúa como freno molecular del cáncer de hígado

Investigadoras participantes en el estudio
IDIBELL | jueves, 1 de septiembre de 2022

El cáncer de hígado es el sexto más frecuente en el mundo y el tercero con peor pronóstico. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2020 se le atribuyeron un total de 830.000 defunciones; una cifra en constante crecimiento que solo se ve superada por las que se les reconoce al cáncer de pulmón y al cáncer de colon. Existen varios factores de riesgo para este tipo de tumor, como el consumo excesivo de alcohol, la obesidad, el sedentarismo, las infecciones virales causadas por la hepatitis B y C y el consumo de drogas, entre otros. Cabe destacar que en términos de incidencia y mortalidad, las cifras son mayores en hombres que en mujeres. Aunque se han producido grandes progresos en los últimos años, aún se necesita avanzar en el conocimiento de los mecanismos moleculares de esta enfermedad y en el diseño de nuevas opciones terapéuticas.

Ahora, un estudio publicado en la revista Hepatology subraya la importancia de una proteína llamada NOX4 en el desarrollo del carcinoma hepatocelular, que es la forma más agresiva y, desgraciadamente, la más común de cáncer de hígado. Utilizando ratones modificados genéticamente, cultivos celulares y muestras de tumores humanos, el equipo de Isabel Fabregat, jefa del grupo de TGF-beta y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), ha conseguido identificar los mecanismos moleculares regulados por esta proteína y ha descifrado su papel protector contra el cáncer.

“Si bien las células cancerosas del hígado tienen especial avidez por la glucosa y los lípidos, lo que les permite multiplicarse rápidamente, NOX4 frena estos procesos”, explica Fabregat, quien también es profesora de la Universidad de Barcelona y jefa de grupo del CIBER en el área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD). Añade: “Cuando la actividad de NOX4 es baja, se reprograma el metabolismo celular y se provoca un estrés oxidativo, lo que favorece que el tumor prolifere más y aumente su capacidad de invadir otros tejidos. En consecuencia, los niveles de NOX4 pueden condicionar la evolución del cáncer de hígado”.

Diferencias entre proteínas NOX

Durante la aparición del cáncer de hígado se crea un microambiente oxidativo que provoca estrés celular, lo que activa las proteínas NOX. No obstante, no todas las proteínas de la familia tienen las mismas funciones. Mientras que NOX4 posee un efecto protector, tal y como ha revelado este estudio, NOX1 contribuye a la progresión cáncer. “Los resultados apuntan a que NOX1 favorece que se incremente aún más el estrés oxidativo, proceso que NOX4 consigue reducir”, explica Irene Peñuelas, investigadora postdoctoral en el IDIBELL, así como del CIBEREHDy primera firmante del estudio.

Las proteínas NOX estarían consiguiendo estos cambios a través de la regulación de los factores de transcripción MYC y NRF2, responsables de la expresión de muchos genes implicados en el cáncer. “Hemos visto que en ausencia de NOX4 se aumenta la expresión de NOX1 o NOX2, lo que provoca un aumento en la actividad de NRF2 y MYC, que son responsables de cambios en las mitocondrias y una reprogramación del metabolismo oxidativo, aumentando la capacidad energética de la célula”, indica Peñuelas.

De hecho, estudios previos del mismo grupo habían señalado que la eliminación de NOX4 estimula la proliferación de las células del hígado. “Las aplicaciones terapéuticas de NOX4 son muy amplias. Nos puede interesar inhibirla para promover la regeneración del hígado en situaciones de enfermedades crónicas que producen fibrosis hepática, o justo lo contrario, compensar su falta de actividad en casos de cáncer para frenar la progresión”, concluye Fabregat.

El trabajo se ha realizado en el contexto del consorcio CIBER perteneciente alInstituto de Salud Carlos III y ha sido liderado des de IDIBELL con la participación de profesionales del Instituto Catalán de Oncología, el Hospital Universitario de Bellivtge y la Universidad de Barcelona en colaboración con grupos de investigación a nivel nacional del CIC bioGUNE, el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, la Universidad Autónoma de Madrid, el IRB Barcelona, y a nivel internacional con científicos del University College Dublin.

 

Referencia del artículo:

Hepatology. The NADPH oxidase NOX4 regulates redox and metabolic homeostasis preventing hepatocellular carcinoma progression

https://doi.org/10.1002/hep.32702