Estamos diseñando nuevas aproximaciones experimentales para analizar inhibidores del TGF-β como herramientas terapéuticas en carcinoma hepatocelular

El grupo del CIBEREHD que lidera Isabel Fabregat en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) enfoca su trabajo en la comprensión del papel que el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β) ejerce en regeneración, fibrosis y cáncer hepáticos. En este campo, coordina el consorcio europeo IT-LIVER, que trabaja para profundizar en los diferentes efectos del TGF-β en fisiología y patología del hígado. En esta entrevista, la Dra. Fabregat repasa los principales proyectos que centran en la actualidad la investigación de este equipo, que acaba de cumplir su primer año en el CIBEREHD.

-¿Cuáles son las líneas de investigación en las que se centra el trabajo de su grupo?

-Nuestro grupo trabaja en los mecanismos moleculares regulados por el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β) en células hepáticas. El TGF-β juega un papel relevante en la homeostasis del hígado en condiciones fisiológicas normales, pero también juega papeles esenciales en patologías hepáticas. Nuestro grupo se concentra, fundamentalmente, en el papel del TGF-β como mediador de procesos fibróticos, debido a sus efectos en la activación de células estrelladas (stellate cells) a miofibroblastos, y en su potencial papel como promotor tumoral, una vez que las células neoplásicas adquieren la capacidad de resistir a sus efectos supresores. De hecho, en colaboración con diferentes grupos en Europa, creamos un consorcio hace 6 años, IT-LIVER, con el fin de profundizar en los diferentes efectos (a veces duales) del TGF-β en fisiología y patología del hígado.

-¿Cuáles considera las principales aportaciones de su grupo al conocimiento de los mecanismos moleculares inducidos por TGF-β en las células hepáticas en relación al cáncer hepático?

-Creo que puedo resumirlas fundamentalmente en dos. Nuestros primeros hallazgos importantes, que nos permitieron proyección internacional en el campo, se dirigieron a entender la vía mediante la cual el TGF-β inhibe el crecimiento e induce apoptosis en hepatocitos. En este sentido, fuimos los primeros en proponer la producción de radicales de oxígeno (ROS) como mediadores de la respuesta apoptótica, que se acoplaba a una vía intrínseca, con activación de miembros pro-apoptóticos de la familia Bcl-2 y disminución en los niveles de miembros anti-apoptóticos de la misma familia. Más adelante, describimos que TGF-β induce la expresión de la NADPH oxidasa NOX4, de manera SMAD-dependiente, lo que contribuye a la producción de ROS, que desencadena todo el proceso apoptótico. Interesante señalar que también hemos propuesto NOX4 como mediadora de los efectos del TGF-β en fibrosis hepática. Recientemente, hemos concentrado nuestros esfuerzos en entender el papel de NOX4 en la modulación del crecimiento, la migración e invasión tumoral, proponiendo un relevante papel supresor para esta NADPH oxidasa, cuyos niveles están disminuidos en carcinoma hepatocelular humano (HCC).

Además, hemos identificado diferentes mecanismos que permiten a las células tumorales escapar a los efectos supresores del TGF-β. De manera muy relevante, hemos descrito que la vía del factor de crecimiento epidérmico (EGF), y las señales inducidas por él (PI3K, RAS/ERKs), contrarrestan la inducción por TGF-β de la expresión de NOX4, impidiéndose la producción de ROS y la apoptosis. Muy importante señalar que el TGF-β puede transactivar la vía del EGF en células tumorales, ya que activa la metaloproteasa TACE/ADAM17, responsable de la liberación de los ligandos del EGFR. También hemos descrito que cuando las células tumorales superan los efectos supresores del TGF-β, responden a él induciendo una transición epitelio-mesénquina (EMT) que aumenta la capacidad migratoria/invasiva y la plasticidad celular (adquisición de propiedades de células iniciadoras de tumores).

Finalmente, mencionar que de forma paralela, y como consecuencia de contratos con empresas, el grupo también ha estado interesado en los mecanismos mediados por sorafenib en hepatocitos y células tumorales del hígado.

-¿Qué proyectos de investigación desarrollan actualmente en este campo?

-La línea de investigación actual del grupo, financiada con proyectos a nivel nacional y un proyecto europeo recientemente finalizado, se concentran en las dos áreas previamente mencionadas: por un lado, el papel de NOX4 como mediadora de supresión tumoral y su papel en la vía del TGF-β; y, por otro, la relación entre las vías del TGF-β y del EGF en células hepáticas y las consecuencias sobre la capacidad del TGF-β de regular migración, invasión y plasticidad celular.

Combinamos investigación básica in vitro con modelos de regeneración, fibrosis y cáncer in vivo (ratón) y, gracias a la incorporación de investigadores clínicos en el grupo, tenemos también acceso a muestras de pacientes de HCC.

Como consecuencia de un contrato con la empresa 4SC, también hemos estado explorando una nueva herramienta terapéutica en HCC, el resminostat, estudiando su capacidad de sensibilizar a los efectos apoptóticos de sorafenib a células de HCC que son resistentes al mismo.

-¿Qué pueden aportar los conocimientos en este campo al desarrollo de nuevas estrategias para el abordaje de los tumores hepáticos y de otras patologías hepáticas?

-La principal aportación es proponer cómo podría explotarse la vía del TGF-β como nueva estrategia terapéutica en fibrosis y cáncer hepáticos. En este sentido, en colaboración con el Prof. Gianluigi Giannelli (Italia) y con oncólogos del Instituto Catalán de Oncología (ICO) en mi institución (IDIBELL), estamos diseñando nuevas aproximaciones experimentales para analizar inhibidores del TGF-β como herramientas terapéuticas en HCC, tanto en modelos preclínicos como en ensayos clínicos en pacientes. 

-¿Trabajan en otras líneas de investigación secundarias relacionadas con este factor?

-Sí, en colaboración con el Prof. Gustavo Egea (IDIBAPS/UB) hemos explorado el papel del TGF-β en aneurismas de la aorta, en particular relacionadas con el síndrome de Marfan.

-El grupo que usted lidera en el IDIBELL acaba de cumplir su primer año como grupo CIBEREHD ¿qué valoración hace de esta primera etapa en el CIBER y qué retos se marca de cara al futuro?

-La valoración es extraordinariamente positiva, no sólo por el incentivo económico y la posibilidad de incorporar un investigador postdoctoral al grupo, sino por las posibilidades que se nos han abierto de colaboraciones con otros grupos. Durante muchos años estuvimos incorporados en la Red ISCiii RETIC de Cáncer (RTICC), pero los tumores hepáticos no estaban muy representados, ya que la mayoría de los grupos relevantes a nivel nacional estaban en el CIBEREHD. Al convertirse la RTICC en CIBER, decidimos esperar a la posibilidad de incorporarnos al CIBEREHD. Ha sido un gran acierto. En el entorno del CIBEREHD encontramos numerosos grupos con los que tenemos sintonía y complementariedad.

-¿Qué cree que aporta a la trayectoria investigadora de su grupo el integrarse en la estructura del CIBER?

-Para nosotros supone un avance muy importante, por incorporarnos a una estructura en red donde se encuentran integrados los mejores grupos básicos y clínicos trabajando en el área de enfermedades digestivas y hepáticas. Nos puede permitir ser más ambiciosos en nuestras aproximaciones experimentales, colaborando con grupos complementarios, así como ampliar nuestro número de muestras clínicas. Además, se nos pueden abrir nuevas posibilidades colaborativas en solicitudes de proyectos, en especial a nivel europeo.

-¿Cómo valora la aportación del CIBEREHD a la investigación que se viene haciendo en España en el área de enfermedades hepáticas y digestivas?

-Lo más relevante es que se favorece la sinergia entre los grupos y, de manera relevante, se puede coordinar la investigación básica y clínica para obtener la máxima relevancia traslacional y social de los resultados.

-¿La entrada en el CIBEREHD ha implicado para su grupo la puesta en marcha de nuevos proyectos y nuevas colaboraciones con otros grupos?

-Sí, hemos iniciado colaboraciones con los grupos de Marçal Pastor, Marta Cascante, Matías Ávila, Malu Martínez-Chantar y Jordi Bruix. Y esperamos que surjan nuevas oportunidades en los próximos meses, incluso en nuevas solicitudes de proyectos. Valoramos muy positivamente las Jornadas del CIBEREHD de noviembre y, en especial, el segundo día que nos ofreció la posibilidad de reunirnos con estos grupos.