Somos pioneros en la investigación de la implicación de las modificaciones postransduccionales en la enfermedad hepática

CIBEREHD | lunes, 24 de julio de 2017

El grupo del CIBEREHD en el CIC bioGUNE centra su actividad en el estudio de nuevos mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de la fibrosis/cirrosis y cáncer de hígado, enfocados principalmente a las modificaciones postransduccionales y a la actividad mitocondrial. Asimismo, investigan la alteración del metabolismo lipídico en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) y los marcadores metabólicos para la identificación de la progresión de esta patología. Otra área emergente en la que trabajan es el estudio de los exosomas hepáticos, su distribución y contenido molecular como marcador de daño en el hígado. María Luz Martínez-Chantar aborda en esta entrevista los principales campos de investigación del grupo y la utilidad de la Plataforma de Genómica, Proteómica, Metabolómica y Silenciamiento Génico del CIC bioGUNE en la investigación sobre las enfermedades hepáticas.

-¿Cuál es la actividad del grupo del CIBEREHD en el CIC bioGUNE?

-El grupo del CIBEREHD de CIC bioGUNE comprende investigadores interesados en el campo de la cirrosis y el cáncer de hígado centrando su estudio en las modificaciones postransduccionales como área inexplorada en la enfermedad hepática y la actividad mitocondrial como orgánulo celular esencial para este órgano. Una de las áreas principales reside en los mecanismo subyacentes al desarrollo de NAFLD y su progresión a Fibrosis enfocando su interés en el estudio del metabolismo lipídico y la pérdida de su regulación. En esta área se ha hecho un esfuerzo importante para el desarrollo de un kit específico en suero que permita discriminar entre pacientes con esteatosis y NASH sin necesidad de un método tan invasivo como la biopsia hepática. Otra área emergente es el estudio de los exosomas hepáticos, su distribución y contenido molecular como marcador de daño en el hígado. Finalmente contamos con expertos en estructura de virus que incorpora a nuestro grupo un conocimiento único en este consorcio.

El grupo de CIC bioGUNE se muestra muy activo en la petición y consecución de proyectos tanto nacionales como internacionales, relaciones con empresas farmacéuticas con interés en el área hepática, generación de spin off asociadas al área de biomedicina, consorcios, actividades de formación y publicaciones. 

-¿Qué resultados destacaría?

-En primer lugar, la implicación de las modificaciones postransduccionales en la enfermedad hepática. Esta área es totalmente novedosa y somos pioneros en su estudio y regulación. Además mantenemos colaboraciones con empresas farmacéuticas para trasladar los resultados obtenidos al ámbito clínico.

En segundo lugar, cabe destacar el estudio de la actividad mitocondrial en la enfermedad hepática. Hemos identificado una proteína que actúa como un desacoplador de la cadena respiratoria mitocondrial y que se encuentra inducido en estadios tempranos en el daño hepático. La regulación de los niveles de esta proteína permite obtener una mitocondria mucho más activa tanto en el complejo I como en el II se refiere, manteniendo los niveles de ATP y evitando la producción de especies reactivas de oxígeno. En este proyecto también colaboramos activamente con compañías del área de bio de reciente creación.

En tercer lugar, debe destacarse la identificación y validación de subtipos metabólicos en el diagnostico no invasivo de NAFLD. Hemos descrito un perfil metabólico en pacientes con NAFLD que permite discriminar aquellos pacientes donde los niveles de S-adenosilmetionina se encuentran reducidos. Potencialmente estos pacientes serían susceptibles de ser suplementados por este metabolito que se ha probado en ensayos preclínicos realizados en nuestro grupo. 

-Desde el grupo de investigación del CIBEREHD en el CIC bioGUNE lideran un proyecto interCIBER para el estudio del síndrome metabólico…

-El objetivo principal de este proyecto es el estudio del metabolismo de pacientes con síndrome metabólico y/o diabetes que han desarrollado hígado graso y cómo influye un cambio de estilo de vida en estas patologías. Es un proyecto ambicioso liderado por CIC bioGUNE en el que se agrupan cuatro áreas del CIBER (CIBEROBN, CIBERDEM, CIBERSAM, CIBEREHD). En este momento se han analizado casi la totalidad de las cohortes de pacientes estipulados y la información ser analizada tanto a nivel individual como colectiva por el consorcio. 

-En línea con este proyecto, ¿cuáles están siendo las principales aportaciones del grupo del CIBEREHD liderado por José María Mato al mejor conocimiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico?

-Centrándose en el metabolismo lipídico, el grupo liderado por el Dr Mato ha identificado nuevos mecanismos en la progresión y el desarrollo de NAFLD realizando avances muy significativos en la comprensión de esta enfermedad.

-¿Qué avances permiten los hallazgos de este grupo en cuanto al diagnóstico y al tratamiento de esta enfermedad?

-La enfermedad del hígado graso no-alcohólica, o NAFLD, manifiesta una importante paradoja: una proporción significativa de la población adulta tiene NAFLD pero sólo en una minoría de éstos la enfermedad progresa hasta desarrollar esteatohepatitis no-alcohólica (conocida como NASH) y fibrosis. La transición desde la simple acumulación de grasa (esteatosis) a NASH y el grado de fibrosis discriminan entre una condición relativamente benigna y otra con elevada morbilidad y mortalidad. La biopsia hepática es el procedimiento estándar para diferenciar entre esteatosis y NASH, pero es una técnica diagnóstica imperfecta: es invasiva, costosa, sujeta a errores en la toma de la muestra y tiene un pequeño, aunque significativo, riesgo de complicaciones. La falta de técnicas diagnósticas no-invasivas impide el diagnóstico y seguimiento de progresión de la enfermedad, así como el descubrimiento de tratamientos. Durante los últimos años hemos identificado, usando técnicas de metabolómica, un conjunto de biomarcadores lipídicos y desarrollado un test, que ha sido comercializado por la empresa vasca OWL, que permite diferenciar entre esteatosis simple y NASH utilizando una muestra de suero.

-Recientemente ha liderado un estudio que ha descrito la implicación del cambio químico en las proteínas en la progresión de la fibrosis hepática, ¿qué nuevas propuestas para el abordaje terapéutico de la fibrosis hepática podría implicar este estudio?

-Por primera vez se ha descrito que la modificación postraslacional denominada nedilizacion, aparece inducida en estadios tempranos de fibrosis, manteniéndose elevada en su progresión a cirrosis y cáncer hepático. La nedilización tiene como función estabilizar sus proteínas dianas manteniendo niveles elevados y evitando la degradación por el proteasoma. Este mecanismo que modula una gran cantidad de rutas de señalización inducidas en la fibrosis y que se encuentra presente en diferentes poblaciones celulares del hígado (hepatocito, macrófagos y células estelares) puede ser modulada con el tratamiento de un inhibidor específico que actúa específicamente en la primera enzima del ciclo de nedilización. Este inhibidor se encuentra en fase III en el tratamiento de leucemias y se está realizando un esfuerzo tanto por el grupo de investigación como por diferentes grupos clínicos colaboradores para la realización de un estudio clínico en pacientes con cáncer de hígado.

-¿Qué nuevas vías para llegar al conocimiento están abriendo las ómicas en la investigación biomédica?

-Las tecnologías ómicas han abierto una nueva vía para obtener marcadores de enfermedades más sensibles y específicos. Además, nos permiten descifrar en detalle el mecanismo por el que tienen lugar tanto los procesos tanto fisiológicos como patológicos, proporcionando de esta manera nuevas dianas terapéuticas.

-¿Cuáles están siendo las principales aportaciones de estas tecnologías en el estudio de las enfermedades hepáticas?

-En referencia a Proteómica y Genómica estas aproximaciones han sido muy útiles para entender los mecanismos moleculares implicados en desarrollo de la enfermedad hepática. Estas tecnologías nos permiten obtener una información amplia de los principales procesos implicados en la patología hepática. Con el análisis posterior detallado profundizamos en los genes o las proteínas regulados en las diferentes patologías, así como en la progresión, o respuesta a diversas terapias. Además se están identificando mutaciones a nivel de DNA asociadas con la susceptibilidad a padecer NAFLD, así como describiendo qué genes o microRNAs se expresan de distinta manera en el hígado de pacientes.

Con respecto  a metabolómica nos ha permitido desarrollar un kit diagnostico en suero para discriminar pacientes con esteatosis o NASH sin la necesidad de realizar biopsia. Este desarrollo ha revolucionado el diagnostico de NAFLD y el seguimiento de estos pacientes en el curso de su enfermedad. En el pipeline de metabolómica el esfuerzo se basara en la identificación de marcadores para la progresión de estos pacientes a estadios más avanzados de la enfermedad y su respuesta a las nuevas terapias propuestas.

-¿Qué supone para los investigadores del CIBEREHD el poder contar para sus investigaciones con los servicios de la Plataforma de Genómica, Proteómica, Metabolómica y Silenciamiento Génico del CIC bioGUNE?

-La alta sensibilidad que ofrece hoy en día la metabolómica, posibilita la identificación de biomarcadores altamente sensibles y específicos para procesos biológicos ya sean fisiológicos o patológicos. Además, la aplicación de la metabolómica en sus estudios posibilita el descubrimiento de rutas metabólicas que pueden estar alteradas en los procesos patológicos en los que se está interesado.  De esta manera, la posibilidad de contar con estas tecnologías les puede ayudar en la generación de hipótesis para el desarrollo posterior de sus investigaciones.

La plataforma de genómica ayuda a todos los investigadores del CIBEREHD a realizar diseños experimentales adecuados, seleccionando la técnica más apropiada para contestar a sus preguntas y, en muchos casos, ayudamos con los análisis bioinformáticos requeridos para identificar variantes entre los grupos de muestras estudiados.

En cuanto a la proteómica, podemos mencionar que la técnica de cuantificación relativa de proteínas sin marcaje (Label Free nLC MS/MS) está lo suficientemente madura como para ofrecer un alto número de proteínas (cientos incluso miles) de manera rápida y rigurosa. La plataforma de proteómica del CIC bioGUNE es también pionera en el uso de la denominada Histología molecular o adquisición MALDI-TOF sobre muestras de tejido o el análisis de péptidos endógenos mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas, las cuales pueden ser complementarias a otros tipos de flujos más convencionales.

-¿Qué tipo de estudios están desarrollando los investigadores del CIBER en general y más concretamente de su área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) con apoyo de esta plataforma?

-Búsqueda de biomarcadores específicos de cirrosis, NASH y esteatosis.

-En colaboración con Josep Quer y David Tabernero, estamos llevando a cabo una puesta a punto de un método de detección del Virus de Hepatitis B en sangre, mediante secuenciación con nanoporos.

-En colaboración con el grupo de la Dra. Carolina Armengol (IGTP) y utilizando diversas aproximaciones proteómicas, se ha llegado a identificar un panel de tres proteínas las cuales ayudan a mejorar la estratificación clínica de los pacientes que sufren hepatoblastoma. Otro ejemplo de éxito y que ha rendido resultados muy prometedores es el proyecto liderado por el Dr. Jesus Bañales. Éste se centra en la búsqueda de marcadores en exosomas de suero mediante técnicas proteómicas para una mejor detección de la colangitis esclerosante primaria y colangiocarcinoma.

-¿Qué proyectos hay activos en este momento y qué nuevos proyectos se están abriendo apoyados en el uso de esta plataforma?

-Papel de la mitocondria en el desarrollo de NAFLD.

-Regulación del metabolismo hepático, y proteoma por inhibidores de la modificación postransducional nedilización con efecto antifibrótico y antitumoral en estudios preclínicos realizado en ratones que sufren estas patologías.

-Evaluar reguladores del metabolismo de la Glutaminas Sintasa en fibrosis/cirrosis.

-En colaboración con grupos del CIBEREHD, en estos momentos se están realizando varios proyectos de ChIPseq y de RNAseq y se está abriendo un gran proyecto de Metagenómica.

-Análisis de péptidos naturales en orinas de enfermos cirróticos con daño renal y análisis de proteínas en exosomas en pacientes que sufren de enfermedad inflamatoria intestinal.