Pretendemos incorporar las “ómicas” al estudio de la enfermedad inflamatoria intestinal para el hallazgo de nuevos biomarcadores

Javier P. Gisbert, jefe de grupo del CIBEREHD en el Hospital Universitario de La Princesa
CIBER | viernes, 23 de marzo de 2018

El grupo de investigación que encabeza Javier P. Gisbert en el Hospital Universitario de la Princesa (Madrid) centra su trabajo en el estudio de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y de la infección por Helicobacter pylori. En la primera de estas líneas abordan desde la epidemiología de la EII a la determinación de biomarcadores pronósticos de esta patología, pasando por la investigación en tratamientos, en especial con fármacos biológicos, y la seguridad de los mismos. Otro campo destacado en la trayectoria investigadora de este equipo de científicos es el estudio de la infección por Helicobacter pylori, área en la que son responsables de la coordinación del Registro Europeo (Hp-EuReg) y en la que lideran más de 15 proyectos de investigación, varios de ellos internacionales. 

-¿Cuáles son sus líneas de trabajo en el campo de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal?

-Ésta es nuestra línea fundamental de investigación desde hace ya varios años. Nuestros proyectos de investigación actuales se centran en muy diversas áreas de esta enfermedad, como son fundamentalmente la epidemiología, el diagnóstico no invasivo, la determinación de biomarcadores pronósticos y el tratamiento, en especial con fármacos biológicos, y la seguridad de los mismos.

Por ejemplo, en el área de la epidemiología estamos coordinando un ambicioso estudio, en el seno del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU), que pretende evaluar la incidencia de enfermedad inflamatoria intestinal en España, y en el que participan más de 200 investigadores distribuidos por las 17 comunidades autónomas del país.

Con respecto a los biomarcadores pronósticos, estamos liderando un estudio, financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) a través de la convocatoria de Proyectos de Investigación en Salud (FIS), cuyo objetivo es describir el perfil de expresión de proteínas séricas, así como caracterizar la densidad y composición de las microvesículas en suero, en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal de reciente diagnóstico, para así poder identificar vías moleculares y celulares implicadas en el desarrollo de esta enfermedad.

Otro de los proyectos activos que coordina nuestro grupo, financiado también por el ISCIII, tiene como objetivo evaluar la frecuencia de recidiva de la enfermedad tras suspender el tratamiento anti-TNF; se trata de un ambicioso ensayo clínico aleatorizado ─el primero en el mundo que evalúa este objetivo─ en el que participan 50 unidades de enfermedad inflamatoria intestinal de toda España.

Por último, en breve iniciaremos la coordinación de otro estudio multicéntrico cuyo objetivo será identificar biomarcadores en sangre y en tejido intestinal mediante un abordaje de citometría de masas y proteómica que permitan predecir la respuesta a cada uno de los diversos tratamientos biológicos actualmente aprobados (anti-TNF, vedolizumab y ustekinumab).

Además, otra línea de interés para el grupo, y complementaria de las anteriores, es conocer la seguridad de los fármacos biológicos, especialmente en el embarazo. En este sentido, nuestro grupo ha liderado un proyecto multicéntrico europeo que ha recibido varios reconocimientos por ser el primero que ha estudiado la evolución de los niños expuestos a los fármacos biológicos con un tamaño muestral y un tiempo de seguimiento suficientes.

-¿Cuáles destacaría como los principales resultados alcanzados por su grupo en este campo?

-Fruto de estas líneas de investigación, nuestro grupo ha publicado diversos artículos en revistas de alto impacto sobre los mecanismos implicados en la respuesta a fármacos biológicos y la seguridad de los mismos, tanto en lo que se refiere a tumores e infecciones como embarazo. De hecho, parte de estos resultados han tenido impacto en los consensos internacionales de práctica clínica para el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal. En los próximos meses obtendremos resultados de algunos estudios traslacionales, que esperamos tendrán una clara aplicabilidad en la práctica clínica y mejorarán la atención de nuestros pacientes.

-Investigan para hallar nuevos biomarcadores de EII, ¿cómo abordan esta búsqueda?

-Diversos estudios previos han pretendido identificar biomarcadores de la enfermedad, con escaso éxito hasta ahora. Gracias al desarrollo tecnológico y de la biomedicina, son posibles nuevos abordajes para la comprensión de los mecanismos que subyacen a las enfermedades, lo que se conoce comúnmente y de forma genérica como las “ómicas”. Nosotros pretendemos incorporar las “ómicas” al estudio de la enfermedad inflamatoria intestinal. Para ello, disponemos de una amplia población de pacientes con esta enfermedad atendidos en nuestra Unidad, una red amplia de colaboradores clínicos, un laboratorio de investigación básica con experiencia en aspectos de inmunología intestinal y con una orientación claramente traslacional, y una colaboración estrecha y estable con los principales expertos del país en las tecnologías “ómicas” que hemos incorporado a nuestros proyectos. Esto, junto con la ilusión y pasión con la que cada uno de los miembros del grupo, y de la red de colaboradores, se implica en las investigaciones, son la principal garantía de que nuestros estudios tendrán impacto en la mejora de la salud de nuestros pacientes.

-También exploran nuevas dianas terapéuticas…

-En relación a la investigación clínica sobre nuevos tratamientos, la actividad es realmente frenética. Estamos participando activamente en numerosos ensayos clínicos internacionales en los que se evalúan diversos fármacos dirigidos a novedosas dianas terapéuticas, y tengo el honor de actuar como coordinador nacional en varios de ellos.

Por otra parte, con respecto a la investigación más básica, en nuestro laboratorio estamos llevando a cabo experimentos que nos permitirán identificar las rutas de señalización específicamente moduladas por los fármacos biológicos en los pacientes respondedores. Asimismo, estamos creando un repositorio de muestras biológicas (heces, orina, tejido, suero, plasma y ácidos nucleicos) que será utilizado en futuros estudios con distintas aproximaciones (genoma, epigenoma, transcriptoma, metaboloma, microbiota, secretoma) con el objetivo comprender mejor los factores predictivos de respuesta a los distintos fármacos.

-¿Cuáles son los desafíos para la investigación aún pendientes en lo relativo a la EII?

-Obviamente, el objetivo del tratamiento de cualquier enfermedad es la curación definitiva del paciente, y este es el fin último que motiva nuestras investigaciones. No obstante, para poder curar una enfermedad es necesario conocer las causas que la producen y los mecanismos implicados en ella. En este sentido, siendo realistas, estamos aún lejos de hallar la curación para la enfermedad inflamatoria intestinal. Los retos más próximos de nuestro grupo van orientados a entender los mecanismos implicados en la enfermedad, para así identificar dianas terapéuticas y biomarcadores diagnósticos y pronósticos que permitan tratar de una forma personalizada y eficiente a estos pacientes. Creo que éstos son los principales desafíos, que deberán abordarse desde distintos campos (genómica, proteómica, metabolómica, estudio de la microbiota, etc.) para disponer de una perspectiva global e integradora de la enfermedad inflamatoria intestinal.

-Otro de sus campos de trabajo aborda la infección por Helicobacter pylori, ¿cuál es la prevalencia de la infección en España?

-La infección por H. pylori es la más frecuente del mundo, afectando aproximadamente a la mitad de la población del planeta. En España, la prevalencia es cercana al 50%, aunque los estudios epidemiológicos en nuestro país son escasos y antiguos. En este sentido, uno de los proyectos de investigación que pretendemos iniciar en breve evaluará la prevalencia actual de infección por H. pylori en distintas regiones españolas, para confirmar si, como es previsible, ésta ha comenzado a disminuir en nuestro medio, como ya lo ha hecho en otros países europeos.

-¿Cuál es la magnitud del impacto sociosanitario de esta infección?

-En primer lugar, la infección por H. pylori es la causa fundamental de la úlcera péptica y de sus complicaciones (como la hemorragia digestiva, que representa uno de los motivos más frecuentes de ingreso hospitalario en los servicios de gastroenterología). Por otra parte, esta infección es también la causa fundamental del cáncer gástrico, el cuarto más frecuente en el mundo, y que supone la segunda causa de mortalidad. Además, la infección por H. pylori es un motivo frecuente de dispepsia, un síntoma de gran prevalencia que supone uno de los motivos más frecuentes de consulta al médico de atención primaria y al gastroenterólogo. Por todo lo anterior, el impacto sociosanitario de la infección por H. pylori es enorme.

-Desde su grupo han impulsado y son responsables de la coordinación internacional del Registro Europeo de Helicobacter pylori (Hp-EuReg), ¿cómo valora el papel de este registro?

-En 2012, tras la publicación de la IV Conferencia Europea de Consenso sobre H. pylori, desde mi equipo propusimos al European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG) la creación de un registro clínico que permitiese evaluar en tiempo real el manejo de esta infección en práctica clínica, la implantación de avances terapéuticos y de las recomendaciones de los diferentes consensos, y el impacto sobre las tasas de erradicación en Europa. Desde entonces, este proyecto, que coordinamos desde el Hospital de la Princesa, ha incluido más de 25.000 pacientes en 300 hospitales de 27 países europeos, ha recibido varios premios nacionales e internacionales, y en breve vamos a publicar los resultados globales.

Pero el registro también permite al participante autoevaluar su práctica clínica a través de informes estadísticos automatizados, pudiendo revisar la eficacia de cada una de sus estrategias de manejo de la infección en sus propios pacientes. Otra ventaja del registro, al mantener un protocolo estandarizado de recolección de datos, es que facilita el seguimiento y control de los pacientes con la infección, evitando pérdidas de seguimiento. Por último, en diversos países, en especial en España, ofrecemos documentos explicativos de los tratamientos más habituales, incluyendo esquemas “entregables” al paciente, que le ayuden a seguir el tratamiento adecuadamente. El interés que ha despertado este proyecto es tal que hemos conseguido una ampliación hasta 2024, y estamos convencidos de que sus resultados y conclusiones tendrán un impacto directo sobre la práctica clínica a nivel mundial.

-Usted ha coordinado un documento de consenso para la mejora del tratamiento de esta infección, ¿cómo se ha desarrollado, qué terapias son las más recomendables y cuál es el índice de efectividad estimado para las mismas?

-Efectivamente, los cambios en los esquemas de tratamiento y la creciente evidencia disponible al respecto han justificado la reciente organización de la cuarta Conferencia Española de Consenso centrada en el tratamiento de esta infección, que he tenido el honor de coordinar. Participaron 19 expertos sobre el tema, que realizaron una búsqueda sistemática de la evidencia científica y elaboraron una serie de recomendaciones que fueron sometidas a un proceso de interacción de votaciones anónimas seriadas mediante metodología Delphi. Para clasificar la evidencia científica y la fuerza de las recomendaciones se utilizó el sistema GRADE. Este consenso establece, como punto de partida, un aumento de la exigencia en la eficacia de los tratamientos recomendados, que deben alcanzar, o preferiblemente superar, el 90% de curación al ser administrados de forma empírica (cifra que no se había conseguido alcanzar, ni de lejos, con el tratamiento estándar, es decir la triple terapia).

Tanto en primera como en segunda línea actualmente se recomiendan tratamientos cuádruples (con o sin bismuto), generalmente prescritos durante 14 días. El tratamiento cuádruple sin bismuto “concomitante”, que incluye un inhibidor de la bomba de protones, claritromicina, amoxicilina y metronidazol, se recomienda actualmente como primera línea en nuestro medio; aunque la terapia cuádruple con bismuto (IBP junto con bismuto, tetraciclina y metronidazol, actualmente disponible en España como una cápsula única que contiene estos 3 últimos componentes) podría ser una alternativa como tratamiento erradicador de primera línea. Con estos tratamientos cuádruples se alcanzan cifras de curación de la infección de aproximadamente el 90%.

-¿Cuáles considera que son los principales desafíos pendientes para la investigación en el área de la infección por Helicobacter pylori?

-El principal desafío consistiría en lograr una vacuna eficaz que permita aplicar una estrategia de prevención precoz de la infección a nivel poblacional; aunque esta última alternativa se lleva investigando desde hace años, el desarrollo de una vacuna eficaz en humanos todavía está lejos de conseguirse.

Algo que parece teóricamente más próximo es encontrar un fármaco específico y altamente eficaz frente a esta infección, que permita su administración en monoterapia y que no sufra los problemas de resistencias antibióticas que limitan los tratamientos actuales. Aunque nuevos compuestos antibióticos serían obviamente deseables, se ha de empezar a pensar en estrategias alternativas siguiendo las directrices europeas y recomendaciones de la OMS sobre la reducción del consumo de antibióticos.

-En este sentido, su grupo investiga la utilidad de los nanomateriales multifuncionales tanto para la detección como para el tratamiento de esta infección, ¿cómo avanzan sus investigaciones en este campo y qué resultados están obteniendo?

-La hipótesis del proyecto es que es posible diagnosticar y curar la infección con nanomateriales multifuncionalizados que se liguen específicamente a la bacteria y la eliminen mediante terapia fotodinámica utilizando luz visible inofensiva. Es un proyecto especialmente innovador en el que se coordinan grupos de gastroenterología, microbiología, biología molecular, química inorgánica, ingeniería y toxicología, que a buen seguro conllevará un largo desarrollo. No obstante, recientemente hemos publicado unos prometedores resultados preliminares, alcanzando una muy elevada eficacia in vitro con esta estrategia.

-¿Qué otros estudios está desarrollando su grupo en el campo de la infección por H. pylori?

-Aunque, como es natural, el interés se suele focalizar sobre las “grandes” innovaciones farmacológicas, no podemos olvidar que existen multitud de otras preguntas interesantes y de elevada relevancia práctica que requieren respuesta. En este sentido, y gracias al gran equipo que he podido formar a través del CIBEREHD y a la Fundación y el Instituto de Investigación Sanitaria de mi hospital, estamos pudiendo coordinar y colaborar en multitud de proyectos orientados a mejorar el conocimiento y manejo de esta infección, incluyendo: nuevos métodos diagnósticos, estudios epidemiológicos y de resistencias, revisiones sistemáticas, encuestas de práctica clínica en atención primaria, nuevas técnicas de cultivo y análisis por citometría de flujo, impacto sobre la microbiota, etc. De este modo, en la actualidad coordinamos más de 15 proyectos sobre esta infección, varios de ellos internacionales.

-Desde su grupo también dirigen y coordinan la Plataforma de Investigación Colaborativa AEG-REDCap, ¿de qué forma participa el CIBEREHD en esta plataforma y cómo pueden beneficiarse los investigadores del CIBEREHD de la misma?

-La Plataforma AEG-REDCap ofrece un software de gestión y recogida de datos de investigación y soporte básico de forma gratuita a los investigadores y proyectos del ámbito de la gastroenterología. Con respecto a este proyecto hay que conceder un especial reconocimiento a Adrian G. McNicholl, investigador contratado de mi grupo CIBEREHD, quien ideó, creó, promovió y ha dirigido desde sus inicios esta plataforma. Otro gran reconocimiento merecido es a la Asociación Española de Gastroenterología (AEG), que decidió apoyar y financiar esta (inicialmente) arriesgada propuesta de mi equipo.

Además, gracias a la colaboración que ha existido desde el principio entre AEG-REDCap y la Línea Estratégica de Investigación Colaborativa en Gastroenterología AEG-CIBEREHD, se ha podido crear una unidad técnica especializada de soporte que asesora en los proyectos y forma a los investigadores principales y gestores de proyectos. Gracias a esa colaboración, los grupos del CIBEREHD tienen acceso a esta plataforma para el desarrollo de sus proyectos, con lo que se pueden ahorrar muchos costes frente a contratistas privados. Cabe destacar que AEG-REDCap consta actualmente de más de 1.500 investigadores de 50 países que están colaborando en 60 proyectos de investigación.