Nuestros hallazgos abren la posibilidad de desarrollar nuevos fármacos que promuevan la activación de vías anti-inflamatorias endógenas para el tratamiento de la colitis ulcerosa

Julián Panés, IP del Grupo de Investigación en Enfermedad Inflamatoria Intestinal del IDIBAPS y CIBEREHD
CIBER | lunes, 5 de diciembre de 2016

La prevalencia de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) está en constante incremento en todo el mundo. En España, se registran 600 casos de colitis ulcerosa y 500 de enfermedad de Crohn por cada 100.000 habitantes. La proporción de pacientes con EII que responden a una determinada intervención terapéutica no supera los niveles de un 60-70%. En algunas de estas enfermedades, el retraso en el diagnóstico se demora una media de2 años desde la aparición de los primeros síntomas, perjudicando también gravemente la eficacia del tratamiento. Estos son algunos de los desafíos a los que trata de dar respuestas el grupo de investigación en Enfermedad Inflamatoria Intestinal del IDIBAPS y el CIBEREHD, que dirige Julián Panés

- ¿Cuánto ha avanzado la investigación en los últimos años en el campo de las enfermedades inflamatorias intestinales?

-Entendemos que la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades que aparecen en individuos genéticamente predispuestos y son consecuencia de una interacción inadecuada entre el sistema inmune y componentes de la microbiota. Los avances tecnológicos de la última década en cada uno de estos campos han proporcionado un ascenso geométrico en nuestro conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad. Se han identificado más de 200 genes de susceptibilidad, se han caracterizado alteraciones en la microbiota asociadas a la enfermedad, aunque su papel etiológico es todavía discutido, y hemos podido disecar varios componentes claves de la respuesta inmune que han sido la base para el desarrollo de nuevas terapias.

- ¿Cuáles son actualmente los principales desafíos para la investigación sobre estas patologías?

-Se trata de enfermedades complejas y muy heterogéneas. Catalogamos fenotipos de inflamación intestinal como extremos: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, pero pueden ser muy diversos los mecanismos que conducen a estas expresiones fenotípicas. Probablemente por este motivo la proporción de pacientes que responden a una determinada intervención terapéutica no supera los niveles de un 60-70% en el mejor de los casos, y los nuevos fármacos desarrollados no incrementan estas proporciones, aunque sí que pueden resultar eficaces en casos con fracaso previo a otros fármacos disponibles.

- ¿En qué aspectos del estudio de las EII se centra específicamente su grupo?

-Uno de los principales focos de atención de nuestro grupo es el desarrollo de estudios traslacionales. Nos proponemos utilizar nuestro conocimiento y recursos de investigación para progresar en el conocimiento de la enfermedad inflamatoria intestinal humana, sólo utilizamos modelos animales puntualmente para abordar una determinada pregunta. A diferencia de otras enfermedades de base inmune que afectan a articulaciones, o cerebro, o riñón, o vasculitis, la obtención de muestras de tejido intestinal es muy asequible a través de la endoscopia.

El estudio de muestras biológicas de la enfermedad humana nos ofrece un vasto abanico de posibilidades, desde la caracterización de los componentes celulares fundamentales en la respuesta inflamatoria intestinal y sus potenciales anomalías, a la caracterización de mecanismos de acción o mecanismos que confieren resistencia a fármacos, conjuntamente con la identificación de dianas terapéuticas alternativas.

En aspectos de diagnóstico, la colaboración con el centro de diagnóstico por la imagen nos ha permitido liderar la aplicación de la resonancia magnética para el estudio de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Finalmente, en aspectos terapéuticos las terapias celulares, y en particular el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos y la caracterización del mecanismo de acción de esta forma de tratamiento centran buena parte de nuestros esfuerzos.

- La caracterización de las bases fisiopatológicas de la EII y sus complicaciones es una de sus principales áreas de investigación…

-Alteraciones en la funcionalidad del epitelio intestinal se cree que pueden jugar un papel central en la fisiopatología de la colitis ulcerosa. Nuestro grupo demostró que estas alteraciones en el epitelio se mantienen en la enfermedad en remisión, sugiriendo que son alteraciones primarias o fundamentales para el mantenimiento de la cronicidad de estos procesos. El desarrollo tecnológico del cultivo de organoides a partir de biopsias de pacientes con colitis ulcerosa nos ha permitido demostrar que estos cambios permanentes en el epitelio del colon son consecuencia de alteraciones en el compartimento de las células madre intestinales.

La caracterización funcional de la mucosa de pacientes con colitis ulcerosa en remisión nos ha permitido también demostrar que incluso en pacientes que alcanzan la remisión histológica, la mucosa mantiene profundas alteraciones funcionales, con una activación de vías anti-inflamatorias. Este novedoso hallazgo abre la posibilidad de desarrollar nuevas formas de intervención terapéutica para el mantenimiento de la remisión basadas no ya en la administración de fármacos que bloquean mecanismos pro-inflamatorios de forma continuada, sino de fármacos que promuevan la activación de vías anti-inflamatorias endógenas.

- ¿Hay factores ambientales asociados al desarrollo de estas patologías que puedan apoyar estrategias de prevención?

-El estudio de factores ambientales que confieran susceptibilidad o influencien el curso de la enfermedad es un gran reto en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal. Conocer todos y cada uno de los factores ambientales a los que estamos expuestos es una tarea titánica, y por el momento casi imposible. Se han iniciado estudios de componentes de la raíz del cabello o de las piezas dentarias, pero están en fases muy iniciales.

El conocimiento que tenemos actualmente de los factores ambientales proviene fundamentalmente de estudios epidemiológicos. El factor ambiental más bien caracterizado es el tabaco. Fumar aumenta de forma considerable el riesgo para padecer una enfermedad de Crohn, y en cambio tiene un efecto protector frente al desarrollo de una colitis ulcerosa. La enfermedad de Crohn es una enfermedad de fumadores, la colitis ulcerosa de no fumadores, y sobre todo de exfumadores. Los motivos se nos escapan por completo. Otros factores asociados a mayor riesgo de padecer una enfermedad inflamatoria intestinal son el uso de antibióticos, sobre todo en la infancia, y el consumo de antiinflamatorios no esteroideos. Las medidas de prevención parecen obvias: evitando el tabaco evitamos el riesgo asociado a su consumo (enfermedad de Crohn) y al abandono del consumo (colitis ulcerosa), y usar antibióticos y antiinflamatorios sólo cuando estén claramente indicados.

- ¿Podremos contar con mejores métodos para el diagnóstico precoz de estas patologías?

-La colitis ulcerosa se manifiesta con diarrea acompañada de sangre. Este último síntoma suele alarmar tanto a pacientes como a médicos, que ponen en marcha las exploraciones necesarias, de forma que la mediana de tiempo entre inicio de los síntomas y el diagnóstico es de 2-3 meses. En cambio, en la enfermedad de Crohn el síntoma principal es el dolor abdominal, junto a diarrea, y asistimos a un retraso inaceptable en el diagnóstico, con una media de tiempo entre el inicio de la clínica y el diagnóstico de 2 años, en este periodo de tiempo los pacientes pueden recibir todo tipo de diagnósticos, desde colon irritable a anorexia nerviosa. Esta situación inaceptable nos ha llevado a desarrollar una iniciativa a nivel europeo, que denominamos proyecto “red flags”, dirigido a médicos de atención primaria y gastroenterólogos generales, en el que mediante la valoración de una seria de síntomas se establece la indicación de exploraciones complementarias pertinentes. En este momento estamos en fase de validación de la herramienta.

- ¿Cuál está siendo la contribución de su grupo a la mejora de las técnicas diagnósticas, qué proyectos tienen en marcha y qué beneficio pueden aportar?

-La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades crónicas que cursan con alternancia periodos de exacerbación y de remisión. Al igual que en el momento del diagnóstico inicial, la identificación de actividad en la colitis ulcerosa es fácil por la presencia de sangre en las deposiciones. En cambio, existe una discordancia mucho mayor entre síntomas y actividad inflamatoria en la enfermedad de Crohn, que hace necesaria la documentación objetiva de la presencia de lesiones antes de iniciar un tratamiento. Esta confirmación se ha basado clásicamente en la realización de colonoscopias que no son bien aceptadas por los pacientes. Nuestro grupo en conjunto con el servicio de Radiología ha desarrollado una metodología que permite una valoración muy precisa de la actividad, gravedad y presencia de complicaciones de la enfermedad de Crohn mediante resonancia magnética y hemos demostrado también el valor de esta técnica para la monitorización de la respuesta terapéutica. En este momento un grupo compuesto por representantes de las principales industrias farmacéuticas y de nuestro centro como institución académica estamos manteniendo conversaciones con la FDA y la EMA para utilizar la resonancia magnética en los programas de desarrollo de fármacos en lugar de la colonoscopia.

- ¿Se han descubierto nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de estas enfermedades?

-El progreso ha sido muy lento hasta los últimos cinco años. Hace 17 años se aprobó el primer fármaco biológico infliximab, un anticuerpo anti-TNF para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. La segunda clase de fármacos biológico ha sido aprobado hace un año, el anticuerpo anti-a4b7 vedolizumab, y no han aparecido tampoco en este periodo otros fármacos no biológicos. El panorama ha cambiado recientemente y están en desarrollo –algunos sólo pendientes de aprobación por las autoridades regulatorias– fármacos de diversas clases que incluyen inhibidores de JAK, fármacos anti-sentido que bloquean SMAD7 y restablecen la vía anti-inflamatoria de TGF- b, bloqueadores de SP1 que impiden la recirculación de linfocitos a partir de los ganglios linfáticos, anticuerpos anti p40 que bloquean IL-12 e IL-23, y anticuerpos anti-p19 que bloquean específicamente IL-23, estos dos últimos con un perfil de seguridad muy favorable.

Aunque nuestro arsenal terapéutico se va a ver incrementado pronto, los porcentajes de remisión y respuesta que obtenemos con cada uno de estos fármacos quedan lejos de lo que sería deseable, y son necesarios predictores de respuesta. Medicina personalizada. Esta es un área en la que nuestro grupo, en colaboración con la industria farmacéutica, estamos identificando biomarcadores de respuesta. En este sentido, la identificación de la expresión de  aEb7 como predictor de respuesta a etrolizumab es muy prometedora. Otro foco de atención de nuestro grupo en esta área es el mecanismo de resistencia a fármacos y en una publicación reciente caracterizamos este aspecto para los fármacos anti-TNF, con la identificación de dianas terapéuticas alternativas para este grupo de pacientes.

- Una de sus líneas fundamentales de investigación se centra en la terapia celular aplicada a las enfermedades inflamatorias intestinales…

-Estamos trabajando en tres formas de terapia celular, el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, en colaboración con el servicio de hematología, el uso de células dendríticas tolerogénicas, en colaboración con el servicio de inmunología, y el uso de células madre mesenquimales en colaboración con TiGenix.

En un porcentaje pequeño de pacientes con enfermedad de Crohn, esta adquiere un curso grave y refractario a todas las formas de tratamiento; en algunos pacientes además no puede ni siquiera contemplarse la posibilidad de tratamiento quirúrgico por la localización o extensión de las lesiones. Consideramos a estos pacientes candidatos al trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. La hipótesis para el uso de esta forma de tratamiento es que produciría un “reset” del sistema inmune, que restauraría la situación previa al inicio de la enfermedad. Observaciones de remisiones duraderas en pacientes con enfermedad de Crohn que fueron trasplantados por enfermedades hematológicas aportaron las primeras evidencias de la eficacia de esta forma de tratamiento. En este momento, con más de 30 pacientes trasplantados, nuestro centro es el que acumula más experiencia a nivel mundial. El trasplante induce la remisión en el 90% de los pacientes, aunque aproximadamente la mitad presentan una recurrencia a lo largo de los años, pero de manera uniforme recobran la respuesta al tratamiento farmacológico al que eran resistentes antes del trasplante. No podemos considerar el trasplante como una forma de curación de la enfermedad, pero sí como un método para cambiar de forma muy eficaz el curso de una enfermedad refractaria.

Nuestro grupo desarrolló la tecnología para producir células dendríticas tolerogénicas autólogas a partir de monocitos circulantes de sangre periférica obtenidos mediante aféresis. Completamos un estudio unicéntrico en fase 1 en el que demostramos la seguridad de la inyección de estas células. No observamos un efecto clínico consistente, pero sí una uniforme respuesta en biomarcadores y un constante incremento de células Treg en pacientes que recibieron las dosis más altas. Estamos en este momento desarrollando un estudio con inyección intralesional de estas células en el curso de una endoscopia.

Por último, en colaboración con TiGenix se ha desarrollado un estudio internacional múlticéntrico en el que hemos utilizado células madre mesenquimales para el tratamiento local de fístulas perianales en pacientes con enfermedad de Crohn, con respuesta inadecuada a los fármacos convencionales. Las células utilizadas eran alogénicas, ya que el efecto anti-inflamatorio ejercido por las células mesenquimales contribuye a su tolerancia. Los resultados del estudio fueron positivos y seguimos en este momento con el programa de desarrollo, esperando obtener pronto la aprobación regulatoria.