Nuestro grupo acaba de identificar NGAL como primer biomarcador pronóstico del síndrome de insuficiencia hepática aguda sobre crónica

Pere Ginès, IP del grupo de CIBEREHD en el Hospital Clínic de Barcelona
CIBER | viernes, 3 de marzo de 2017

El grupo CIBEREHD que lidera Pere Ginés en el Hospital Clínic de Barcelona centra su trabajo en la investigación del síndrome de insuficiencia hepática aguda sobre crónica. La definición del propio síndrome, la delimitación de los criterios diagnósticos y la propuesta de “scores” pronósticos para ayudar al clínico a identificar correctamente a los pacientes y a realizar el tratamiento son algunas de las aportaciones más relevantes a las que ha contribuido la labor de este equipo. Recientemente, el grupo ha identificado el primer biomarcador con valor pronóstico asociado al síndrome. 

-Una de las principales áreas de investigación de su grupo es el estudio de la fisiopatología de la insuficiencia hepática aguda sobre crónica, ¿cuáles son las principales líneas de estudio que desarrollan?

-Las principales líneas de nuestro grupo en el campo de la insuficiencia hepática aguda sobre crónica se relacionan con la investigación del origen y las consecuencias de la respuesta inflamatoria sistémica que se produce en este síndrome. Estamos investigando el origen de la reacción inflamatoria y su posible relación con alteraciones específicas del microbioma intestinal. Además, estamos evaluando el transcriptoma del tejido hepático de pacientes con el síndrome de enfermedad hepática aguda sobre crónica en comparación con el de la cirrosis compensada y descompensada. Estamos también interesados en la respuesta de determinados tipos celulares, como los macrófagos y las stem cells. Desde el punto de vista clínico estamos evaluando el papel de las infecciones tanto en el desarrollo como en la evolución del síndrome. Por último, tenemos diversas líneas de estudio con respecto al tratamiento del síndrome. En particular, quisiera citar aquí un ensayo clínico, denominado “LiverAdvance”, que consiste en investigar los efectos del tratamiento con células madre mesenquimales, un proyecto que realizamos en colaboración con la Universidad de Navarra.

-¿Cuáles han sido sus principales aportaciones al conocimiento en este campo?

-La principal aportación de nuestro grupo, que se ha producido en colaboración con otros grupos del CIBEREHD y grupos europeos, ha consistido en definir el síndrome de insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF, en inglés), delimitar los criterios diagnósticos y proponer “scores” pronósticos que ayuden al clínico a identificar correctamente a los pacientes y a realizar el tratamiento. Nuestro grupo acaba de identificar el primer biomarcador del síndrome, la neutrophil gelatinase-associated lipocalin, conocida popularmente como NGAL. Los niveles urinarios de NGAL están muy elevados en los pacientes con el síndrome y tienen valor pronóstico. También acabamos de demostrar, en dos estudios distintos, la existencia de un gran aumento de la concentración plasmática de citoquinas que tiene relación con la evolución de la enfermedad. Por último, nuestro grupo ha puesto de relieve la importancia que tiene la insuficiencia renal en el contexto del síndrome de enfermedad hepática aguda sobre crónica.

-Usted coordinó las tareas de discusión y consenso para la primera guía clínica internacional para el tratamiento de las complicaciones crónicas de la cirrosis, ¿cómo valora el impacto de esa publicación?

-Esta guía clínica fue el resultado de muchas horas de trabajo y de discusión por parte de un grupo de expertos europeos en cirrosis. Todos los que participamos tenemos un grato recuerdo del intenso trabajo que realizamos para redactar la guía.

La valoración del impacto de las publicaciones siempre es difícil. Y más aún si se trata de guías clínicas, puesto que no se sabe hasta qué punto son utilizadas o no en los hospitales. No obstante, la impresión que se deduce de las conversaciones con colegas de distintos países es que esta guía clínica de la European Association for the Study of the Liver (EASL) goza de muy buena consideración y es utilizada en muchos países del mundo. Por tanto, es probable que consiguiéramos, al menos en parte, el objetivo que nos propusimos.

-Su grupo trabaja en la identificación de nuevos biomarcadores para definir la evolución y el pronóstico de los pacientes con cirrosis…

-Esta es una línea importante de trabajo de nuestro grupo que tiene dos áreas distintas, una la de la cirrosis en sí y otra la de la insuficiencia renal asociada a la cirrosis. En el campo de los biomarcadores de la cirrosis hemos analizado la relación de un amplio número de sustancias con el pronóstico de la enfermedad. Hasta el momento, los biomarcadores con mejor información pronóstica que hemos encontrado son la copeptina, el monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) y el adipocyte fatty acid binding protein 4 (AFABP4). Los tres se correlacionan con la progresión de la enfermedad, evaluada a través del desarrollo de complicaciones, y la mortalidad a corto y medio plazo. El valor de la copeptina como biomarcador ha sido confirmado por otros grupos de investigación europeos, lo cual sugiere que es un buen candidato para ser utilizado en clínica. El valor pronóstico de MCP-1 y AFABP4 avala la importancia de la inflamación en la progresión de la cirrosis. De entre los biomarcadores urinarios que hemos investigado para evaluar su utilidad en el diagnóstico del tipo y gravedad de la lesión renal, los más relevantes parecen ser el NGAL y la IL-18. En este momento, estamos finalizando un estudio para definir mejor el tipo de biomarcador que debe utilizarse y el momento de su determinación.

-Una de sus líneas de investigación está focalizada en la resolución de la inflamación en la enfermedad hepática crónica, ¿cuáles es su trabajo en este campo?

-La inflamación hepática es el “driver” principal de la fibrosis en todas las enfermedades del hígado. Además, la fibrosis es el factor pronóstico principal a largo plazo de las enfermedades hepáticas. Por tanto, el conocimiento de los mecanismos íntimos que conducen a la inflamación hepática es esencial para proponer estrategias terapéuticas eficaces en la prevención de progresión de la fibrosis y el tratamiento de las enfermedades hepáticas crónicas.

Nuestro grupo ha estudiado los mecanismos de enfermedad hepática tanto en modelos experimentales como en pacientes. La enfermedad que más hemos estudiado es la hepatitis alcohólica, que se caracteriza por una intensa inflamación hepática que conduce a fibrosis y fallo del órgano. En estos últimos años, nuestra investigación se ha centrado en evaluar el papel de las quemocinas, en particular Ccr6, y los miRNAs. En un estudio muy reciente, hemos demostrado que en la hepatitis alcohólica existe una disregulación muy intensa del perfil de miRNAs y que el miR-182 está sobreregulado y contribuye a la lesión hepática y a la gravedad de la enfermedad. Nuestro grupo también trabaja en regeneración hepática, en particular en el papel de las stem cells y las células endoteliales y ha descrito la importancia del factor de transcripción Akt1 en la regeneración hepática. Por último, en estudios realizados en modelos experimentales hemos demostrado que la administración de nanopartículas de cerio a ratas con fibrosis inducida por tetracloruro de carbono reduce la inflamación hepática y disminuye la hipertensión portal, lo cual sugiere que es un tratamiento que puede ser eficaz en la cirrosis humana. 

-También incluyen entre sus campos de trabajo los estudios de expresión génica en pacientes con hepatopatía crónica, ¿qué trabajos desarrollan en este campo?

-En este campo estamos trabajando en descifrar la complejidad biológica de la cirrosis mediante un estudio colaborativo con el grupo de Bioinformática Estructural del Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB). En este proyecto se utilizan estrategias de biología computacional para evaluar la progresión de la enfermedad hepática crónica desde que se produce la lesión hepática inicial hasta la progresión a cirrosis, descompensación y desarrollo de insuficiencia hepática aguda sobre crónica. 

-Centran también su trabajo en el estudio de la fisiopatología y tratamiento de las complicaciones de la función renal en pacientes con cirrosis, ¿puede detallarme que estudios tienen en marcha en este campo y con qué resultados?

-La aportación más importante en este campo es la  propuesta de una nueva clasificación del Acute Kidney Injury que incluye 4 estadios (1A, 1B, 2 y 3) en lugar de los 3 anteriores. Esta nueva clasificación ha sido validada en una serie muy amplia de pacientes y tiene una mejor precisión pronóstica que la anterior. Por otro lado, tal como he comentado más arriba, estamos trabajando intensamente en la definición de la utilidad de los biomarcadores renales en el diagnóstico diferencial y predicción del pronóstico de los pacientes con cirrosis y AKI.

-Las infecciones bacterianas en enfermedades hepáticas son otro de sus campos destacados de trabajo…

-Los trabajos en esta línea se han centrado en evaluar el impacto de las infecciones por bacterias multirresistentes, tanto desde el punto de vista de la identificación de estas infecciones como de los factores de riesgo de padecerlas, y su tratamiento.

-Usted coordina el proyecto europeo LIVERHOPE, ¿podría hablarme un poco del proyecto y de la opción terapéutica que evalúa?

-El proyecto LIVERHOPE es un proyecto europeo financiado a través del programa HORIZON 20/20 que agrupa 16 socios con el objetivo de evaluar la eficacia de un tratamiento de la cirrosis descompensada basado en la combinación de simvastatina y rifaximina. El objetivo del tratamiento es prevenir la progresión de la cirrosis a través de un doble efecto, por una parte mejorar la circulación intrahepática y reducir la inflamación sistémica con el tratamiento con estatinas y modular el microbioma intestinal y reducir la translocación bacteriana mediante la rifaximina. En el proyecto se utilizará una nueva formulación de rifaximina que proporciona una mayor liberación del fármaco a nivel del intestino en comparación con la formulación clásica.

-Usted ha subrayado la necesidad de avanzar en el diagnóstico precoz de las enfermedades crónicas del hígado, ¿qué retos tiene la investigación para que pueda avanzarse definitivamente en esta dirección?

-El problema de las enfermedades hepáticas crónicas es que son silentes, lo que determina que la mayoría de los pacientes no presenten manifestaciones clínicas hasta que desarrollan una cirrosis avanzada con hipertensión portal. Ello hace que la mayoría de los pacientes son diagnosticados en fases muy avanzadas. Por tanto, la Hepatologia debe ser sensible a este hecho y orientarse más a la prevención de las causas que resultan en enfermedad hepática crónica y al diagnóstico precoz, en especial cuando existe fibrosis hepática pero antes de que se desarrolle una cirrosis.