La enfermedad hepática por depósito de grasa debida a la obesidad empieza a tener un papel predominante en Europa

Rafael Bañares, coordinador del Programa de Investigación en Mecanismos de daño hepático, evolución a cirrosis avanzada y trasplante
CIBER | jueves, 29 de septiembre de 2016

Las enfermedades hepáticas crónicas son una causa importante de morbi-mortalidad en España que suele afectar a individuos entre los 40 y 60 años, en los que constituye la cuarta causa de muerte. Conllevan una carga social, clínica y económica de gran magnitud. Una carga que se ve incrementada en los últimos años por la incidencia creciente de la patología hepática asociada a la obesidad. Es un amplísimo campo para la investigación que se aborda desde el Programa 1 del CIBEREHD, que coordina Rafael Bañares.

-¿Cuáles son las prioridades para la investigación que se marcan dentro del programa que usted coordina?

-El Programa tiene una perspectiva muy ambiciosa, porque abarca la investigación prácticamente en cualquier forma de enfermedad hepática avanzada, incluyendo también las alternativas del propio trasplante hepático. De modo que sus prioridades son muy amplias: el desarrollo de conocimiento asociado a los mecanismos íntimos de la enfermedad, las bases fisiopatológicas y moleculares de la progresión de la misma, elementos clínicos que tienen que ver con el tratamiento de las diferentes complicaciones de la cirrosis… Por tanto, deberíamos hablar de prioridades desde el ámbito de la investigación propia del laboratorio y de prioridades desde el ámbito de la investigación clínica que confluyen en una perspectiva de investigación traslacional fácilmente aplicable a este tipo de pacientes.

-¿Cuáles han sido los principales resultados alcanzados hasta el momento por el CIBEREHD en estos campos de estudio?

-Han sido muy amplios, porque han permitido conocer de manera bastante cuidadosa y profunda muchos de los elementos que he comentado anteriormente. Se han producido a lo largo de estos años cambios sustanciales en la práctica clínica, por ejemplo en el tratamiento de los pacientes con hemorragia digestiva por varices esofágicas; se ha podido asistir a la creación de registros de diferentes enfermedades relativamente poco frecuentes que se pueden abordar así de una manera más amplia, por ejemplo el registro de enfermedades vasculares hepáticas; se han conseguido también resultados importantes en el conocimiento de la enfermedad hepática por depósito de grasa, fundamentalmente en el ámbito de su diagnóstico, especialmente diferenciando la enfermedad hepática simple por depósito de grasa de la enfermedad hepática con inflamación y fibrosis…

En definitiva, hay aportaciones en el ámbito del laboratorio y también en el ámbito de la aplicación práctica a los pacientes. El hecho de poder disponer de una plataforma que facilite la investigación cooperativa como el CIBER permite diseñar estudios multicéntricos muy enfocados a la práctica clínica y además obtener resultados en un tiempo relativamente corto, lo cual es muy importante en el contexto actual.

-¿Cuáles son las principales causas de la enfermedad hepática avanzada?

-Básicamente las causas se enmarcan en tres grupos. El primero agrupa a la hepatitis viral crónica, tanto la hepatitis C como en menor medida la hepatitis B. El segundo, la enfermedad hepática asociada al consumo de alcohol. Y, por último, la enfermedad hepática por depósito de grasa, que va teniendo un papel predominante en los últimos años, al igual que ha ocurrido en los Estados Unidos, donde existe un auténtico boom de incidencia. Además, existe otro pequeño conjunto de enfermedades con menor peso en términos numéricos aunque no menos relevantes en términos de trascendencia de la enfermedad y de mecanismos diferentes de la misma. Me refiero a las enfermedades colestásicas y a las enfermedades de origen autoinmune. En definitiva, es un panorama muy amplio que permite desarrollar una abundante actividad investigadora en todos estos campos.

-¿Tenemos una mayor prevalencia de estas enfermedades que en otros países de nuestro entorno?

-El impacto de la carga de la enfermedad hepática crónica en toda Europa occidental es bastante homogéneo, aunque sí existen diferencias en cuanto a las causas que la producen. Por ejemplo, en los países escandinavos no existe una incidencia muy grande de hepatitis virales que países del sur de Europa sí tienen, mientras que la incidencia de la enfermedad hepática asociada al consumo de alcohol es mayor en estos países. Lo que es común en todo nuestro entorno es la emergencia de una mayor cantidad de pacientes con enfermedad hepática por depósito de grasa.

-¿Es otro de los grandes males de la epidemia de obesidad que padecemos?

-Claro. Realmente el concepto de la enfermedad hepática por depósito de grasa podríamos resumirlo como la faceta hepática del síndrome metabólico. Es una manifestación más del síndrome metabólico asociado a la obesidad. Y, de hecho, es extraordinariamente importante prestar atención al riesgo cardiovascular de los pacientes que llegan a nuestras consultas con enfermedad hepática por depósito de grasa.

-¿Podremos contar con tratamientos eficaces contra esta forma de enfermedad hepática?

-Es una pregunta muy interesante. Si consideramos las estrategias de prevención como tratamiento, ya los tenemos. Anular los mecanismos que producen obesidad, modificar el estilo de vida y la alimentación, es el mejor tratamiento para la enfermedad hepática por depósito de grasa. De hecho, las únicas alternativas hoy por hoy evidentes y claras que se asocian a una atenuación de la lesión hepática son aquéllas que tienen que ver con el descenso de peso: la dieta, el ejercicio o incluso intervenciones quirúrgicas que producen un descenso del peso. Es decir, las alternativas existen, y son razonablemente eficaces.

Y también existen datos prometedores y mucha actividad investigadora en la obtención de fármacos que afectan a diferentes escalones patogénicos de la enfermedad, que son capaces de tener impacto relevante sobre elementos clave de la misma, como la inflamación o el desarrollo de fibrosis. Hay un interés enorme por parte de las compañías farmacéuticas en el momento actual por encontrar fármacos eficaces y seguros en el contexto de la enfermedad hepática por depósito de grasa.

-¿Cuáles son los retos de la investigación en este campo?

-Pueden contextualizarse en tres ejes. Uno muy importante es el conocimiento más preciso de los mecanismos fisiopatológicos de desarrollo y progresión de la enfermedad. En este sentido, debe desarrollarse una investigación de corte básico en el laboratorio que sea capaz de identificarlos con precisión, porque eso permitirá atacar a esas dianas de manera mucho más precisa. Otro eje es la caracterización química de la enfermedad. Es necesario definir cohortes de pacientes en los cuales seamos capaces de determinar qué factores de riesgo son los que emergen de manera más precisa para definir qué paciente tendrá un curso evolutivo progresivo y qué paciente no lo va a tener, porque eso nos permitirá clasificar adecuadamente a los enfermos, orientar adecuadamente el pronóstico y seleccionar a aquéllos que se puedan beneficiar más de potenciales terapias. Y, por último, otro campo muy importante es el de las alternativas de tratamiento, es decir, el definir cuáles son las estrategias terapéuticas más adecuadas para los diferentes espectros de pacientes.

-La hepatotoxicidad por fármacos es una de las principales causas de fallo hepático, ¿hacia dónde debe orientarse la investigación?

-Es verdad que la hepatotoxicidad es una de las causas más frecuentes de enfermedad hepática en el momento actual. El problema es que no siempre es fácil caracterizar estas lesiones e imputarlas a un fármaco concreto. Y este es un hecho que abre un campo enorme para la investigación. Determinar qué fármacos y a qué personas son capaces de producir enfermedad hepática es esencial.

En este sentido, hay determinadas alteraciones genéticas, determinados polimorfismos en el genoma del paciente, que condicionan mayor o menor riesgo de sufrir lesión hepática tóxica. Y, por tanto, el ideal es encontrar el fármaco adecuado para tratar la enfermedad en cada paciente. Así intentaríamos evitar el riesgo de lesión tóxica. Y esto tiene que ver también con la intensidad de tratamiento que es capaz de producir la lesión hepática: hay algunos pacientes que a partir de un determinado nivel de exposición a un fármaco desarrollan la enfermedad y por debajo de un determinado nivel no la desarrollan. En definitiva, caminaríamos hacia un tratamiento farmacológico a la carta.

Luego, otro asunto muy importante en este campo –en el que el grupo del CIBEREHD que dirige Raúl Andrade tiene una proyección internacional extraordinaria– es la obtención de registros específicos que sean capaces de dar información veraz acerca de la carga que suponen determinados fármacos en el desarrollo de lesión hepática tóxica. Este tipo de registros son una herramienta de investigación sumamente importante.

-Si tuviera que resumir, ¿cuáles diría que son los principales desafíos de cara a prevenir o mejorar el tratamiento de la cirrosis?

-En términos genéricos, el primer reto y el más importante es la prevención, disminuyendo las causas de enfermedad hepática avanzada. Un segundo asunto es la caracterización adecuada de la historia natural de la cirrosis: identificar a los pacientes en los diferentes estadios de la enfermedad hepática avanzada, porque esto permite establecer un adecuado pronóstico, la vigilancia específica cada fase y hacer un tratamiento proporcional a la gravedad del paciente, así como estratificar a los pacientes adecuadamente de cara al trasplante hepático. Por último, otro desafío clave está en conocer los mecanismos de transición entre cirrosis y hepatocarcinoma.

-¿Cuáles son las prioridades para la investigación en lo relativo a la hipertensión portal?

-El mejor conocimiento de la fisiología vascular hepática, de los mecanismos que regulan la biología del endotelio hepático, que modulan la resistencia vascular intrahepática permitirá identificar dianas de tratamiento específicas que sean capaces de disminuir la presión portal de manera relevante, y de forma eficaz y segura para el paciente. Sabemos con precisión que cuando la presión portal está por debajo de determinados valores el riesgo de complicaciones es muy bajo. De tal forma que si fuéramos capaces de encontrar dianas que permitieran diseñar fármacos que bajaran de forma eficaz y segura la presión portal, estaríamos haciendo una contribución muy relevante al tratamiento de la enfermedad hepática. Con esta idea general, desde hace años, uno de los programas más importantes en el CIBEREHD ha sido el dedicado a la investigación sobre el tratamiento y las complicaciones de la hipertensión portal.

Y luego, por otra parte, no sólo es importante identificar estas dianas terapéuticas, sino también el contar con cohortes de pacientes que permitan valorar estas mejoras. En este sentido, la existencia de una investigación cooperativa en el ámbito clínico nos permite reclutar a un número adecuado de pacientes, evaluarlos cuidadosamente y trasladar a la práctica clínica el resultado de estas investigaciones. Y esto viene ocurriendo en los grupos de hipertensión portal del CIBEREHD desde hace muchos años, grupos que han sido muy prolíficos en el cambio del tratamiento a estos pacientes.

-En 2015 se realizaron en España 1.162 trasplantes hepáticos, ¿cuánto se ha mejorado y qué retos tenemos pendientes todavía en este campo?

-En España tenemos una situación de privilegio por la relativa gran cantidad de órganos que podemos utilizar para el trasplante de los pacientes. Pero también es verdad que, aun así, no disponemos del número de órganos suficientes como para tratar a todos los pacientes con potencial indicación de trasplante hepático. Por tanto, la posibilidad de obtener más órganos es importante.

Hay diferentes alternativas para mejorar este campo. La primera, facilitar el aprovechamiento de los órganos que actualmente se desechan por causas tales como tener grasa en el hígado o algunas otras condiciones, a través de la utilización de mecanismos de preservación durante más tiempo que permitan evaluar el órgano con mayor precisión. La segunda alternativa la tenemos en el desarrollo de órganos artificiales, que sobre la base de una matriz biológica pudieran repoblar estas estructuras y producir órganos u organoides parecidos al hígado, lo que es un área de potencial desarrollo en el futuro.

Otro campo para el avance en materia de trasplantes se centra en las posibilidades de atenuar las consecuencias del tratamiento inmunosupresor, que a largo plazo tiene problemas de comorbilidades como hipertensión, tumores… El desarrollo de investigación para mejorar el conocimiento de los mecanismos de inmunosupresión e inmunotolerancia hacia una inmunosupresión mucho más personalizada es un reto importante.

También hay amplio margen para el estudio en cuanto a la selección de los pacientes para trasplante: el tránsito de estos enfermos desde el momento de la indicación hasta el trasplante para mejorar en ellos la condición de cara al mismo.

Por otro lado, tampoco deberíamos perder de vista el seguro impacto que va a tener el trasplante en pacientes con enfermedad hepática por depósito de grasa, que tienen comorbilidades pretrasplante y postrasplante específicas de la propia enfermedad y que también requerirán una investigación específica.