Es posible que el trasplante hepático se abra a indicaciones más ampliadas, particularmente en carcinoma hepatocelular y alcohol

Miquel Navasa, jefe de grupo del CIBEREHD en el Hospital Clínic de Barcelona
CIBER | viernes, 2 de febrero de 2018

El grupo que lidera Miquel Navasa en el Hospital Clínic de Barcelona centra su trabajo investigador en el área del trasplante hepático, focalizando sus estudios en la conservación-recuperación de órganos (isquemia reperfusión), la respuesta aloinmune en el trasplante hepático, la recurrencia de la hepatitis por el virus C en el trasplante,  y las complicaciones asociadas a los inmunosupresores. En esta entrevista, el Dr. Navasa repasa los avances y los desafíos pendientes para la investigación en este campo.

-La investigación del grupo que usted lidera en el CIBEREHD centra su trabajo en el trasplante hepático, ¿qué ha supuesto el contar con una estructura de investigación en red  como el CIBER para el avance de la investigación en este campo?

-El CIBERHED  ha supuesto para los grupos de investigación en general y para el nuestro en particular la posibilidad de trabajar en común con otros grupos, la posibilidad de seguir investigando pese a los tremendos recortes en investigación que padecemos, manteniendo un nivel de investigación provechoso para la sociedad.

-¿Cuáles considera que son los principales desafíos pendientes de la investigación en este campo?

-Superado el importante problema de la recurrencia del virus de la hepatitis C en el trasplante, los desafíos actuales se centran en la recuperación de órganos para trasplantar (sistemas de perfusión hepática), identificación de biomarcadores diagnósticos y pronósticos del rechazo, estimación del grado de inmunosupresión e inmunotolerancia. Por otra parte, es posible que el trasplante hepático se abra a indicaciones más ampliadas particularmente en carcinoma hepatocelular y alcohol.

-¿Cuáles considera que han sido hasta el momento las principales aportaciones de su grupo al avance clínico y científico en este campo?

 -Respecto a la conservación-recuperación de órganos, nuestro grupo ha realizado importantes aportaciones, proponiendo nuevas soluciones de preservación, mecanismos de transporte de los hígados (Dr. J. Rosselló y Dra. C. Peralta) y sistemas de perfusión hepática normotérmica ex vivo (Dr. C. Fondevila). Todas estas propuestas han ido precedidas por un trabajo de experimentación previo muy sólido.

Respecto a la respuesta inmune en el trasplante hepático, se inició una línea de tolerancia operacional que demostró que hasta un 30% de los pacientes trasplantados hepáticos pueden no necesitar inmunosupresión a largo plazo. Estos estudios, tanto los clínicos como los mecanísticos, continúan en colaboración con el Dr. Sánchez-Fueyo en el Kings College, London.

 Respecto a los biomarcadores, nos encontramos ya en la fase final de poder proponer paneles de biomarcadores que permitan el diagnóstico no invasivo del rechazo. Entre ellos, se incluyen los biomarcadores de imagen, con una elevada precisión en la graduación de la gravedad y pronóstico del rechazo.

El trabajo conjunto con el programa de Hepatitis que dirige el Dr. Xavier Forns ha producido importantes aportaciones de repercusión clínica: evaluación, clasificación de la gravedad de la recurrencia, evaluación de la fibrosis, indicaciones de tratamiento, que se han reflejado en destacadas publicaciones y en guías europeas de diagnóstico y tratamiento. El último estudio realizado se ha publicado recientemente en Hepatology y nos indica la capacidad de regresión de la fibrosis de los hígados trasplantados al curar la hepatitis C.

-Una de sus áreas de trabajo, como acaba de indicar, aborda la  respuesta inmune al trasplante, ¿cómo avanza la investigación de nuevos biomarcadores que permitan predecir con garantías el riesgo de rechazo?

-La investigación en este campo es lenta porque las reacciones inmunitarias son complejas. Ello hace que la detección de la activación de una determinada vía pueda ser sensible para determinar que hay rechazo, pero a la vez es poco específica. No obstante, se han identificado marcadores cada vez más sensibles y específicos, tanto en el diagnóstico como en la predicción del rechazo (Dra. M. Brunet). Finalmente se trata de delimitar aquellos que, además de una elevada especificidad y sensibilidad, sean de aplicación fácil y económica en la práctica clínica. Más recientemente hemos incorporado el estudio del rechazo crónico hepático mediado por anticuerpos, con objeto de conocer su importancia real en el trasplante hepático (Dr. J. Colmenero).

-¿Permitirá este conocimiento una inmunosupresión personalizada?

-Este es el deseo. En la respuesta inmune, como en muchas otras respuestas del organismo, existen mecanismos efectores y supresores de forma que al final es importante medir el efecto neto de la respuesta. Tenemos aproximaciones que reflejan el balance de la reacción inmunitaria en el trasplante hepático, pero falta demostrar su aplicabilidad en series amplias de pacientes.

-¿Qué investigaciones tienen en marcha en su equipo en esta dirección y cuál es el balance del trabajo realizado por su grupo en este campo hasta el momento?

-Las investigaciones que se realizan en esta dirección se encuadran dentro de un proyecto FISS. Destacaría como aportaciones más importantes la caracterización del papel de determinados miRNA (122,148, 155, 181) en la predicción y diagnóstico del rechazo, y la propuesta de regulación de la inmunosupresión en práctica clínica en base a un panel de biomarcadores.

-Otro reto en este campo pasa por resolver la influencia de la inmunosupresión en la recurrencia del hepatocarcinoma, ¿cúanto se está avanzando en esta meta?

-Francamente se ha avanzado poco. Aunque hubo ciertas expectativas en que la inmunosupresión con inhibidores mTor pudiera disminuir la tasa de recurrencia del hepatocarcinoma en el trasplante hepático, hasta la fecha no se ha podido demostrar ningún efecto beneficioso en este sentido.

-¿Y en lo relativo a las recidivas de otras enfermedades de base?

-El paso más importante en este sentido se ha dado con el tratamiento de la hepatitis C. La recurrencia de la enfermedad tras el trasplante era universal y se asociaba a una probabilidad de cirrosis del injerto a los 5 años superior al 30% y a una menor supervivencia de los pacientes trasplantados con hepatitis C en comparación con los pacientes sin virus de la hepatitis C. Respecto a la recurrencia de otras enfermedades como alcoholismo, hepatocarcinoma, hepatitis autoinmune, etc., no se han producido avances significativos.

-¿Y en cuanto al manejo de las complicaciones de los inmunosupresores?

-En este sentido se ha producido una importante concienciación de la patología a largo plazo asociada al uso de inmunosupresores. Nuestro grupo trabaja en esta área (Dr. G. Crespo) con especial énfasis en las complicaciones cardiovasculares. Hemos realizado estudios con otros grupos del CIBEREHD y hemos establecido guías de tratamiento en coordinación con endocrinólogos y nefrólogos.

-En el campo del trasplante, el mayor desafío es quizá la desproporción entre el número de donantes de órganos y el número de pacientes en lista de espera, ¿por qué vías está buscando la investigación una respuesta al problema de la disponibilidad de órganos?

-La investigación avanza por diferentes caminos. En primer lugar trata de evitar que los pacientes necesiten un trasplante. El tratamiento con los antivirales de acción directa en el caso de la Hepatitis C ha supuesto, y supondrá más aún, la disminución de pacientes a trasplantar por esta patología. Es lógico pensar que otros tratamientos podrán frenar eficazmente la progresión de otras enfermedades o de la propia fibrosis hepática.

Desde el punto de vista específico del trasplante tratamos de conseguir que determinados injertos, que actualmente no se pueden utilizar, puedan ser recuperados y utilizados. Por ejemplo, hígados con esteatosis importante. Con los métodos actuales de conservación, la reperfusión de estos hígados es problemática en la mayoría de los casos. Contrariamente, si estos hígados esteatósicos se someten a perfusión prolongada ex situ, el componente esteatósico puede disminuir considerablemente y utilizarse posteriormente con seguridad.

-Recientemente, su grupo ha publicado un estudio en el American Journal of Transplantation que relaciona el riesgo de infección y muerte tras un trasplante con la inmunidad innata del órgano del donante, ¿qué nuevas vías de prevención abre este descubrimiento?

-El estudio nos dice básicamente que es posible seleccionar a individuos con riesgo elevado  de tener un tipo de infecciones y que este grupo de pacientes es tributario de medidas profilácticas que pueden ir desde los antibióticos, a la administración de MBL.