El grupo CIBEREHD sobre “Regulación mitocondrial de la muerte celular“ del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) ha identificado, en un nuevo estudio, un nuevo actor en la escena mitocondrial que juega un papel fundamental en la hepatotoxicidad inducida ya sea por el paracetamol por si solo o en combinación con ácido valproico (VPA), un fármaco muy utilizado en el tratamiento de la epilepsia.
Los resultados del estudio dirigido por la investigadora Carmen Garcia Ruiz y el jefe de grupo del CIBEREHD Jose C Fernandez-Checa han sido publicados en Gastroenterology con Sandra Torres como primera firmante.
STARD1 es un transportador de colesterol en la mitocondria y su acción determina una acumulación del colesterol en la membrana interna mitocondrial, lo que desemboca en la perturbación de sus propiedades funcionales y en la limitación de la defensa antioxidante mitocondrial. La generación de ratones con delección genética de STARD1 especifícamente en los hepatocitos, ha permitido establecer un papel clave de STARD1 en la toxicidad por paracetamol.
La acción de STARD1 en la mitocondria complementa y determina el papel de SAB y JNK, dos conocidas proteínas mitocondriales que inducen estrés celular, en la hepatotoxicidad del paracetamol. La inducción de STARD1 por VPA/parcetamol se lleva a cabo mediante el estrés en el retículo endoplásmico que se genera a partir del metabolismo del paracetamol en el hígado. La relevancia traslacional de dichas observaciones se constata utilizando un ratón (FRGN) con hígado humanizado en el que se ha reproblado con >80% con hepatocitos humanos y que muestran una susceptibilidad a la combinación VPA/paracetamol. Dichos estudios, pues, demuestran un papel clave de STARD1 en la hepatoxicidad por paracetamol, emergiendo como una nueva diana terapéutica.
El paracetamol es uno de los analgésicos más consumidos en el mundo. Aunque a dosis terapéuticas es relativamente seguro, el paracetamol induce efectos hepatotóxicos a dosis crecientes y es una de las principales causas de fallo hepático fulminante. Los mecanismos envueltos en la hepatotoxicidad del paracetamol no son del todo conocidos aunque la disfunción mitocondrial juega un papel importante en dicho proceso.
Artículo de referencia
Torres S, Baulies A, Insausti-Urkia N, Alarcón-Vila C, Fucho R, Solsona-Vilarrasa E, Núñez S, Robles D, Ribas V, Wakefield L, Grompe M, Lucena MI, Andrade RJ, Win S, Aung TA, Kaplowitz N, García-Ruiz C, Fernández-Checa JC, Endoplasmic Reticulum Stress-induced Upregulation of STARD1 Promotes Acetaminophen-induced Acute Liver Failure. Gastroenterology. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.04.023
