Un estudio liderado por el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, Fundación de Investigación del Cáncer de la Universidad de Salamanca) y CIBERONC muestra que bloquear la proteína SOS1 puede reforzar el efecto de los tratamientos dirigidos contra la leucemia mieloide crónica. En modelos preclínicos, la combinación del compuesto experimental BI-3406 con imatinib y otros fármacos redujo células madre leucémicas y restauró, al menos parcialmente, la sensibilidad a imatinib en muestras procedentes de pacientes con resistencia clínica.
El trabajo, publicado en acceso abierto en Cell Death & Disease, ha sido coordinado por Rósula García-Navas y Eugenio Santos, investigadores del Centro de Investigación del Cáncer y del CIBERONC. En el estudio han participado también investigadores e investigadoras del grupo de Salamanca, integrado por el Centro de Investigación del Cáncer, el Hospital Universitario de Salamanca y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca, IBSAL, y del grupo del Hospital Clínic de Barcelona y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer, IDIBAPS. Ambos grupos forman parte del CIBERONC. Varios investigadores de Boehringer Ingelheim figuran asimismo entre los autores.
La leucemia mieloide crónica es un cáncer de la sangre originado por la fusión anómala de los genes BCR y ABL1. Esta alteración produce la proteína BCR::ABL1, que mantiene activadas señales que favorecen la proliferación y supervivencia de las células leucémicas. Los inhibidores de tirosina-cinasa, conocidos como TKI, bloquean esta proteína. Imatinib fue el primer fármaco de esta familia y transformó el pronóstico de la enfermedad.
Sin embargo, entre un 15 y un 20% de los pacientes desarrolla resistencia o intolerancia a estos tratamientos. Además, pueden persistir en la médula ósea poblaciones de células madre leucémicas capaces de mantener la enfermedad a largo plazo. La resistencia y la persistencia de estas células continúan siendo dos de los principales retos en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
El equipo ha estudiado BI-3406, un inhibidor experimental de SOS1 desarrollado por Boehringer Ingelheim. SOS1 es una proteína que participa en la activación de RAS y de otras rutas implicadas en el crecimiento y la supervivencia celular. Investigaciones previas del grupo del Centro de Investigación del Cáncer ya habían demostrado que SOS1 desempeña un papel importante en el desarrollo de la leucemia mieloide crónica en modelos animales.
En el nuevo estudio, los investigadores analizaron BI-3406 solo y combinado con imatinib, dasatinib, nilotinib y ponatinib. Para ello utilizaron diferentes modelos experimentales como ratones con leucemia mieloide crónica, líneas celulares humanas y muestras de médula ósea de diez pacientes aportadas por los hospitales de Salamanca y Barcelona.
En los modelos de ratón, la combinación de BI-3406 e imatinib fue bien tolerada y produjo un efecto mayor que cualquiera de los tratamientos por separado. Prolongó la supervivencia, mejoró los parámetros hematológicos, redujo el aumento del tamaño del bazo característico de la enfermedad y disminuyó poblaciones de células madre y progenitoras en la médula ósea.
En líneas celulares y en muestras de pacientes sensibles a imatinib, la combinación también produjo una respuesta mayor que los tratamientos individuales, reduciendo la proliferación y aumentando la muerte de las células leucémicas. Un efecto similar se observó al combinar BI-3406 con otros TKI utilizados en leucemia mieloide crónica.
Uno de los resultados más relevantes se obtuvo en muestras procedentes de pacientes con resistencia clínica a imatinib. La inhibición de SOS1 aumentó nuevamente la respuesta al fármaco. Entre ellas se encontraba una muestra con la mutación T315I, relacionada con resistencia frente a varios TKI, y otras cuatro muestras resistentes en las que no se detectaron mutaciones en BCR::ABL1.
Estos resultados sugieren que bloquear SOS1 puede interferir con mecanismos de supervivencia que las células leucémicas utilizan cuando la inhibición de BCR::ABL1 por sí sola no es suficiente.
Los análisis moleculares mostraron además que BI-3406 reduce la activación de las vías RAS, RAC, ERK y AKT. Además, la disminución de SOS1 mediante herramientas genéticas produjo también una mayor sensibilidad a imatinib, apoyando que el efecto observado con BI-3406 depende, al menos en buena medida, de la inhibición de SOS1.
La combinación fue también la que produjo una mayor reducción de programas de expresión génica relacionados con proliferación y con características propias de células madre.
En ensayos de formación de colonias realizados en pases sucesivos, las células tratadas con BI-3406 e imatinib perdieron gran parte de su capacidad para continuar generando nuevas colonias. Este efecto se observó tanto en el modelo animal como en muestras de pacientes, incluidas aquellas resistentes a imatinib.
“Lo que nos parece especialmente interesante es que la combinación no solo aumenta el efecto del tratamiento sobre las células leucémicas, sino que también afecta a poblaciones más primitivas relacionadas con la persistencia de la enfermedad. Además, este efecto se mantiene en muestras de pacientes que habían desarrollado resistencia a imatinib”, señalan los autores.
El trabajo reúne la experiencia del Centro de Investigación del Cáncer en biología de SOS1, las muestras clínicas aportadas por los equipos del Hospital Universitario de Salamanca e IBSAL y del Hospital Clínic de Barcelona e IDIBAPS, y la contribución de Boehringer Ingelheim. La compañía cedió BI-3406 a través de su programa académico opnMe y participó en el diseño de los estudios farmacológicos.
Los autores advierten de que los resultados son preclínicos. Proceden de estudios en ratones, células cultivadas y muestras de pacientes analizadas en el laboratorio. No se trata de un ensayo clínico en personas y no permite concluir todavía que esta combinación sea segura o eficaz en pacientes con leucemia mieloide crónica. Serán necesarios nuevos estudios y ensayos clínicos para evaluar su seguridad, dosis y beneficio clínico.
La investigación ha contado con financiación de Boehringer Ingelheim a través de su programa opnMe, del Instituto de Salud Carlos III y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades mediante los proyectos FIS PI22/01538 y PI25/01247, de la Junta de Castilla y León mediante los proyectos SA264P18 y SA222P23, del CIBERONC mediante los proyectos CB16/12/00352 y CB16/12/00334, de la Fundación Solórzano-Barruso mediante los proyectos FS/7-2022 y FS/51-2025, y del programa AECC Excellence “Stop Ras Cancer”, referencia EPAEC222641CICS.
Referencia del estudio
García-Navas, R., Gómez, C., Clemente-Serrano, A. et al. “Pharmacological SOS1 inhibitor BI-3406 synergizes with BCR::ABL1 TKIs reducing leukemia stem cells and overcoming imatinib resistance in CML”. Cell Death & Disease (2026). DOI 10.1038/s41419-026-09170-6.
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