Un estudio revela posibles mecanismos responsables del fracaso terapéutico con glucocorticoides en colitis ulcerosa

De izq. a dcha. : Violeta Lorén, Eduard Cabré, Eugèni Domènech y Josep Manyé, investigadores participantes del estudio en el IGTP y CIBEREHD
CIBER | jueves, 29 de noviembre de 2018

Investigadores del Grupo de Investigación de Patología Digestiva Inflamatoria en el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) y del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) han identificado elementos clave del mecanismo responsable del fracaso de tratamientos con esteroides para la colitis ulcerosa en algunos pacientes. El fracaso en el tratamiento es uno de los principales obstáculos en el manejo de la enfermedad y estos nuevos descubrimientos lo podrían prevenir, a la vez que permite que las terapias de rescate sean más eficientes, cuando son necesarias. El estudio también identifica un posible biomarcador para predecir qué pacientes pueden tener un fracaso en la terapia. La investigación la han liderado el Eugeni Domènech y Josep Manyé, y se ha publicado recientemente en la revista Journal of Crohn’s and Colitis.

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria crónica intestinal de la cual todavía no se conoce la causa, o causas, pero que se ha extendido las últimas décadas y se registra un incremento de casos. A pesar de los avances en nuevas terapias, los glucocorticoides siguen siendo el tratamiento de primera línea para los ataques moderados o severos de la enfermedad. El fracaso de la terapia con esteroides es, sin embargo, un gran inconveniente para el tratamiento de la CU, ya que afecta entre un 40-60% de los pacientes que terminan por necesitar terapias de rescate. Aun con toda la información y datos disponibles, no hay suficientes evidenticas que permitan una comprensión más profunda de los mecanismos moleculares asociados a este fracaso terapéutico. “Hay muchos estudios que han abordado estas cuestiones, pero la mayoría son inconexos y no consiguen aportar soluciones”, comenta Manyé.

“El objetivo de nuestra investigación ha sido organizar todo el conocimiento actual mediante el uso de criterios matemáticos para integrar este conocimiento informáticamente con datos experimentales de miRNA y mRNA de nuestros pacientes”, explica Manyé. “El uso simultáneo de criterios matemáticos y biológicos nos ha permitido una imagen mucho más completa de lo que pasa”, concluye.

Una aproximación matemática y biológica

En la fase de laboratorio, este proyecto ha trabajado con dos biopsias rectales de pacientes con CU, entre moderada y severa, una obtenida antes del inicio de la terapia y la otra al tercer día de tratamiento con esteroides. Las muestras se han probado para expresión de miARN y mARN, mediante secuenciación y microarrays, respectivamente. Estos resultados diferenciales se han integrado en modelos matemáticos generador por métodos de Systems Biology. En enfoque computacional ha permitido identificar 18 proteínas que destacaban por estar asociadas al mecanismo de acción o porque proporcionaban una forma de clasificar los pacientes según su respuesta a los esteroides. Las funciones biológicas de estas proteínas se han asociado a inflamación, transcripción inducida por glucocorticoides y angiogénesis. Todas las proteínas seleccionadas, excepto ANP32E se habían asociado previamente con CU y/o con los efectos biológicos del uso de terapias con glucocorticoides. Este trabajo confirma la implicación de la ANP32E en el fracaso de esteroides en pacientes con CU activa.

“La aproximación computacional nos ha permitido identificar un mecanismo de acción integral para el fracaso del tratamiento con esteroides. Pone de manifiesto el papel clave de la transcripción inducida por esteroides y la implicación potencial de algunas proteínas clave en este fenómeno, proporcionando biomarcadores potenciales que podrían prevenir la refracción a los esteroides en CU”, concluye Manyé.

“Abordar problemas clínicos es uno de los principales objetivos del grupo de investigación”, remarca Domènech, jefe del Departamento de Gastroenterología y Hepatología en el Hospital Germans Trias i Pujol y jefe de grupo del CIBEREHD. El grupo ha llevado a cabo investigación avanzada desde hace más de 25 años, situándose a un nivel de excelencia en salud intestinal, y se ha establecido como referente nacional e internacional en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. “Esta metodología combinada ha demostrado ser una herramienta prometedora para probar los complejos mecanismos que se esconden en el fracaso de respuesta de algunos pacientes a la terapia estándar. Nuestro objetivo es continuar desarrollando nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas para el manejo de esta patología, que nos permita mejorar la vida de nuestros pacientes”, concluye.

Referencia del articulo:

ANP32E, a protein involved in steroid-refractoriness in ulcerative colitis, identified by a systems biology approach. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30329026