Un estudio coliderado por el CIBER ha encontrado nuevas alteraciones que provocan la pérdida de función del gen BMPR2, lo cual se traduce en la proliferación descontrolada de las células epiteliales del colon y un mayor riesgo de poliposis y cáncer.
Las alteraciones genéticas en el gen BMPR2 estarían detrás de parte de los casos de predisposición hereditaria a desarrollar pólipos en el colon que pueden provocar cáncer colorrectal. Así lo concluye un estudio publicado en la revista Gastroenterology liderado por investigadoras de la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica y del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago, en colaboración con Laia Bonjoch, investigadora del grupo del IDIBAPS Predisposición genética al cáncer gastrointestinal, y Sergi Castellví-Bel, jefe del mismo grupo e investigador del CIBEREHD.
El cáncer colorrectal es uno de los más frecuentes del mundo. En la mayoría de los casos, se inicia con una lesión precursora denominada pólipo. Hay individuos que presentan múltiples pólipos al colon, lo que se conoce como poliposis, que les confiere un mayor riesgo de desarrollar este tipo de cáncer. Esta poliposis puede estar causada por factores genéticos hereditarios, pero solo en un 5% de los casos se conoce la alteración genética concreta que la causa.
En el trabajo que publica Gastroenterology se ha estudiado una cohorte de pacientes con poliposis sin causa genética conocida y que presentaban agregación familiar, es decir, formaban parte de familias que presentaban muchos más casos de poliposis que la población general, lo cual hacía sospechar que sí que había una causa genética hereditaria última. Se emplearon herramientas de secuenciación masiva para detectar alteraciones en el ADN germinal que pudieran explicar la predisposición de los pacientes a sufrir la enfermedad.
El trabajo encontró que un 2% de los pacientes de la cohorte estudiada tenía variantes hereditarias en el gen BMPR2 que provocaban la pérdida de función. La pérdida de función de este gen altera la vía de señalización BMP, que es una de las vías encargadas de controlar el crecimiento y la diferenciación de las células madre que darán lugar a los diferentes tipos celulares del tejido. Si la vía está alterada, se produce una mayor proliferación celular. De hecho, alteraciones en otros componentes de la vía también causan otros síndromes de poliposis hereditaria, como la poliposis juvenil y el síndrome hereditario de poliposis mixta.
Posteriormente se validaron los datos obtenidos con modelos celulares generados en el laboratorio. En concreto, los investigadores del grupo que dirige Sergi Castellví, generaron modelos celulares editados genéticamente con CRISPR-Cas9 para que expresaran las variantes de BMPR2 detectadas en los pacientes. También realizaron experimentos de proliferación y señalización celulares para demostrar que las variantes alteraban la vía de señalización BMP y el crecimiento celular.
Artículo de referencia
Laia Bonjoch, Ceres Fernandez-Rozadilla, Miriam Alvarez-Barona, Anael Lopez-Novo, Cristina Herrera-Pariente, Jorge Amigo, Luis Bujanda, David Remedios, Andrés Dacal, Joaquín Cubiella, Francesc Balaguer, Fernando Fernández-Bañares, Angel Carracedo, Rodrigo Jover, Sergi Castellvi-Bel, Clara Ruiz-Ponte BMPR2 as a Novel Predisposition Gene for Hereditary Colorectal Polyposis Gastroenterology.
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.03.006
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