Demuestran que la resistencia a los antivirales no aparece tras iniciar la terapia con antivirales de acción directa en pacientes con hepatis C crónica

De izquierda a dcha Xavier Forns, Elena Perpiñán y Sofía Pérez del Pulgar, investigadores del CIBEREHD
CIBER | lunes, 1 de abril de 2019

En un estudio publicado en la revista Journal of Viral Hepatitis, investigadores del CIBEREHD han demostrado que la aparición de substituciones asociadas a resistencia (Resistance-associated substituions, RAS) no sucede inmediatamente después de iniciar la terapia con antivirales de acción directa en pacientes con hepatitis C crónica que fallan al tratamiento antiviral. El trabajo ha sido dirigido por Sofía Pérez del Pulgar y Xavier Forns (Hospital Clínic de Barcelona/IDIBAPS), en colaboración con investigadores del CIBEREHD en el Hospital Vall d´Hebrón (Barcelona) e investigadores del CIBERESP en la Universidad de Valencia y la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunidad Valenciana (FISABIO). La primera firmante del trabajo es Elena Perpiñán investigadora CIBER, que está realizando su tesis doctoral en el grupo de Hepatopatías víricas, tóxicas y metabólicas del Hospital Clínic de Barcelona/IDIBAPS.

Opciones terapéuticas contra la infección por el virus de la hepatitis C  

La respuesta al tratamiento contra la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) ha mejorado notablemente desde la aprobación de los primeros antivirales de acción directa en 2011. Las opciones terapéuticas actuales incluyen diferentes combinaciones de antivirales de acción directa en regímenes libres de IFN, con períodos de tratamiento más cortos, mayor eficacia y menos efectos adversos. Actualmente, las mejores respuestas al tratamiento se consiguen mediante la administración combinada de dos o más antivirales de acción directa dirigidos contra diferentes dianas del genoma viral: la proteasa NS3/4, la proteína no estructural NS5A y la polimerasa NS5B. Aun así, existe un porcentaje bajo de pacientes que no responden al tratamiento. Esto se debe a la existencia de poblaciones virales que contienen RAS y, por tanto, son menos sensibles a la acción de estos fármacos de acción directa.

Nuevos hallazgos

El estudio muestra que la mayoría de los pacientes que fallaron al tratamiento presentaban RAS antes de iniciar el tratamiento o después del fallo virológico. "En ningún caso hubo selección de RAS durante las primeras horas (4, 8, 24, 48 y 72 horas) tras el inicio del tratamiento antiviral. De hecho, durante las primeras horas de tratamiento, la carga viral disminuyó drásticamente tanto en pacientes que alcanzaron una respuesta virológica sostenida como en los pacientes que fallaron al tratamiento antiviral. Asimismo, la dinámica de las cuasiespecies del VHC fue similar entre ambos grupos de pacientes", asegura Elena Perpiñan.

"Estos resultados sugieren que, tras la acción de los antivirales de acción directa, existen poblaciones virales que persisten indetectables en reservorios aislados. Esto podría estar favorecido por en parte por la presencia de cirrosis, que modifica la arquitectura del hígado creando grupos de hepatocitos infectados rodeados de tejido conectivo fibroso con escasa irrigación sanguínea. Después de la finalización de la terapia, estas poblaciones virales pueden adquirir mutaciones que contribuyen a una ganancia de 'fitness viral' (o una mayor capacidad replicativa) y, por tanto, a replicar de forma constante en los hepatocitos. En consecuencia, las variantes virales resistentes se liberarían a la circulación después de la retirada del tratamiento, dando lugar al fallo virológico", concluye Sofía Pérez del Pulgar.

 

Referencia del artículo

Hepatitis C virus early kinetics and resistance-associated substitution dynamics during antiviral therapy with direct-acting antivirals. Perpiñán E, Caro-Pérez N, García-González N, Gregori J, González P, Bartres C, Soria ME, Perales C, Lens S, Mariño Z, Londoño MC, Ariza X, Koutsoudakis G, Quer J, González-Candelas F, Forns X, Pérez-Del-Pulgar S. J Viral Hepat. 2018 Dec;25(12):1515-1525. doi: 10.1111/jvh.12986. Epub 2018 Oct 4. PMID: 30141252