El objetivo es la realización de una tesis doctoral en un entorno multidisciplinar, con el fin de fomentar la investigación traslacional de calidad y colaborativa entre los grupos del CIBEREHD. La acción lleva el nombre de Jaume Bosch Genover (1947–2025), pionero de la hepatología moderna y primer director científico del CIBEREHD, impulsor de una forma de investigar colaborativa y traslacional orientada al beneficio del paciente. En este sentido, la finalización de las tesis de los primeros doctorandos supone un hito especialmente emotivo y refuerza el compromiso del CIBEREHD con la formación y el talento joven.

Las experiencias de Antonio Segovia Zafra y Laura Fàbrega Jiménez reflejan el impacto científico, profesional y personal que supone formar parte de este programa.

Proyectos con vocación traslacional

Antonio, doctorando en el grupo de Raúl Andrade en el Instituto de Biomedicina de Málaga (IBIMA-Plataforma Bionand) y la Universidad de Málaga, centró su tesis en mejorar la predicción del daño hepático causado por fármacos (DILI). Para ello, validó medicamentos de referencia junto a la red europea ProEuro DILI Network, desarrolló un modelo alternativo basado en células de la piel con análisis automatizado y aprendizaje automático, y estudió los efectos de los fármacos en asembloides, modelos tridimensionales que permiten analizar con mayor precisión los mecanismos de daño hepático.

Por otra parte, Laura, doctoranda en el grupo de José Carlos Fernández-Checa Torres en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), investigó el papel del colesterol mitocondrial en la progresión de la enfermedad hepática metabólica (MASLD) hacia esteatohepatitis (MASH) y carcinoma hepatocelular (HCC). Su proyecto profundizó en las diferencias entre hombres y mujeres y ha tratado de entender los mecanismos moleculares que explican esta dismorfia sexual integrando modelos animales y muestras humanas para identificar posibles dianas terapéuticas.

Estancias que transforman la mirada científica

Esta ayuda contempla estancias formativas que fomentan la colaboración entre grupos y la movilidad investigadora.

En el caso de Laura, su estancia le permitió dar un salto desde la investigación básica hacia el entorno clínico en el grupo de investigación dirigido por Manuel Romero Gómez en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (Hospital Virgen del Rocío).

En sus propias palabras: “No solo aprendí a trabajar con muestras de pacientes humanos, sino que tuve la oportunidad de estar cerca de estos mismos afectados. Esto permite darle cierto valor humano a aquello que estamos analizando y a conocer el porqué de estar haciendo este tipo de investigación”.

Además, la ayuda le brindó la posibilidad de realizar una estancia internacional en Lisboa, ampliando su red de colaboraciones y su experiencia científica.

Antonio realizó en 2024 una estancia en Barcelona, en el laboratorio de Plasticidad y Reparación Tisular en Enfermedades Hepáticas con el grupo de Pau Sancho Bru (grupo CIBEREHD liderado por Pere Ginés Gisbert). Sobre esta experiencia destaca:

“Desde el primer momento, el grupo me acogió como un miembro más, facilitándome integrarme en las líneas de trabajo que ya estaban en marcha y, a la vez, desarrollar mi propio proyecto con todos los recursos necesarios”.

Pese al esfuerzo personal que implicó el traslado desde Málaga, subraya que fue “especialmente enriquecedora a nivel científico y personal” y que le otorgó “energías renovadas y nuevas perspectivas científicas”.

Un punto de inflexión en sus trayectorias

Más allá del desarrollo de sus proyectos, ambos investigadores coinciden en que el verdadero valor de la ayuda ha sido su impacto en sus carreras.

Antonio lo resume con claridad: “Haber sido beneficiario de la ayuda Jaume Bosch ha supuesto un punto de inflexión en mi carrera investigadora”.

Destaca que formar parte del entorno de CIBEREHD le ha permitido conectar con expertos nacionales e internacionales, asistir a congresos y, sobre todo, llevar a cabo una tesis doctoral de la que afirma: “No podría estar más orgulloso”.

Para Laura, el sentimiento es similar: “Haber sido beneficiaria de la beca Jaume Bosch realmente ha sido todo un honor”.

Subraya especialmente la oportunidad de fomentar la colaboración entre investigación básica y clínica: “Muchas veces no somos capaces de ver la translacionalidad y repercusión que tiene nuestra investigación hasta que podemos poner sobre la mesa todo nuestro trabajo y buscar cómo aplicarlo para el beneficio del paciente”.

Ambos testimonios evidencian que la ayuda Jaume Bosch no solo financia formación, sino que construye trayectorias, fortalece redes científicas y refuerza el compromiso con una investigación orientada a mejorar la vida de los pacientes.

La enfermedad de Crohn es una patología inflamatoria crónica del tracto digestivo que, a pesar de los avances terapéuticos, sigue requiriendo pasar por el quirófano en muchos casos. Tras una cirugía para extirpar el tramo afectado del intestino (resección ileocólica), la enfermedad puede reaparecer en la zona intervenida. Este fenómeno, conocido como recurrencia postoperatoria, puede obligar a una segunda operación, aunque hasta ahora apenas existían datos sobre cómo afecta este proceso específicamente a los pacientes mayores.

El estudio analizó 3.982 pacientes con enfermedad de Crohn sometidos a su primera resección ileocólica entre 2005 y 2020. De ellos, 535 pacientes (13%) tenían más de 60 años en el momento de la cirugía y fueron comparados con 3.454 pacientes de entre 18 y 59 años. Los resultados muestran que los adultos mayores sufren menos complicaciones graves como fístulas o perforaciones y afectación perianal, pero mayor proporción de estrechamientos en el intestino. También habían estado menos expuestos a terapias biológicas anti-TNF antes de la intervención y el tiempo desde el diagnóstico hasta la cirugía fue significativamente mayor en este grupo.

Uno de los hallazgos más relevantes fue la diferencia en el manejo postoperatorio. Solo el 32% de los adultos mayores inició tratamiento preventivo con inmunomoduladores o terapias biológicas en los tres meses posteriores a la cirugía, frente al 51% de los pacientes más jóvenes. Esta menor utilización de tratamiento preventivo probablemente refleja la prudencia clínica ante el mayor riesgo potencial de infecciones o neoplasias asociado a la inmunosupresión en edades avanzadas.

Sin embargo, tal y como explica Miriam Mañosa, investigadora del CIBEREHD y del IGTP y autora del estudio, “la tasa de recurrencia quirúrgica fue similar en ambos grupos”. A los diez años, la probabilidad acumulada de una nueva resección fue del 10,1% en los adultos mayores y del 14,2% en los pacientes más jóvenes, sin diferencias estadísticamente significativas. En el análisis multivariante, el único factor asociado a un menor riesgo de recurrencia quirúrgica fue el uso preventivo de tiopurinas – un tipo de medicamentos inmunosupresores que se utilizan para "calmar" el sistema inmunitario y evitar que ataque al propio intestino-, mientras que la edad no se identificó como un factor independiente de riesgo.

Desde el punto de vista científico, este trabajo constituye la mayor cohorte publicada centrada específicamente en recurrencia quirúrgica en adultos mayores con enfermedad de Crohn y aporta datos de práctica clínica real a nivel nacional. Según Eugeni Domènech, coordinador del estudio e investigador del CIBEREHD y del IGTP, “en un contexto de envejecimiento progresivo de la población y aumento del número de personas con enfermedad inflamatoria intestinal que alcanzan edades avanzadas, estos resultados adquieren especial relevancia clínica”.

 “Los hallazgos sugieren que la menor intensidad terapéutica observada en adultos mayores tras la cirugía no se traduce en una menor tasa de recurrencia quirúrgica. El estudio refuerza la necesidad de evitar decisiones basadas exclusivamente en la edad cronológica y de avanzar hacia una estrategia verdaderamente individualizada en el manejo postoperatorio de la enfermedad de Crohn” concluye el equipo de investigación.

Referencia del artículo:

Mañosa M, Calafat M, Ricart E, Nos P, Iglesias E, Riestra S, et al. Comparative Study on the Management and Outcomes of Postoperative Crohn's Disease in Older Patients: Data From the ENEIDA Registry. Inflamm Bowel Dis. 2024. doi: 10.1093/ibd/izae030.

Esta versión no incluye la información sobre la presencia -o no- de ascitis (acumulación de líquido abdominal) y para comprobar la viabilidad de la misma, varios equipos CIBEREHD en el IMIBIC y la Universidad de Córdoba, en colaboración con la Sociedad Española de Trasplante Hepático (SETH), la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), y equipos del Reino Unido y Australia, analizaron datos de aproximadamente 15.000 pacientes en lista de espera de trasplante hepático en tres países (España, Australia y Reino Unido).

Los resultados muestran que el cambio respecto al modelo original fue mínimo: solo un 18% de los pacientes modificó su puntuación, y en todos los casos el cambio fue de tan solo un punto. La configuración global de la lista de espera prácticamente no varió.

Además, la capacidad del modelo GEMA para predecir la mortalidad en lista de espera se mantuvo intacta, especialmente en mujeres, y continuó siendo claramente superior a los sistemas actualmente vigentes.

Según Manuel Luis Rodríguez Perálvarez y Antonio Manuel Gómez-Orellana, primeros autores del estudio, “esta simplificación permite implementar el modelo GEMA de manera más sencilla en los diferentes sistemas de gestión de listas de espera, optimizando la asignación de órganos donados, reduciendo la mortalidad y garantizando una mayor equidad de género”.

El contexto de esta innovación radica en que, actualmente, la demanda de trasplantes hepáticos sigue superando el número de donantes disponibles, aunque la lista de espera mantiene un permanente descenso a nivel nacional y de todas las unidades de trasplante hepático. En España, país con la mayor tasa de donación del mundo, alrededor del 1,7% de los pacientes en lista de espera fallece o es excluido antes de recibir un órgano. En otros países con menor tasa de donación, este porcentaje puede alcanzar el 30%.

Los sistemas tradicionales de priorización se basan en parámetros clínicos que informan sobre la función de órganos clave, como el hígado o el riñón, como la creatinina sérica, relacionada con la masa muscular, inferior en las mujeres por término medio. Es decir, a igual función renal, las mujeres tienen cifras de creatinina más bajas que los hombres y esto las sitúa más abajo en la lista de espera. El modelo GEMA, publicado en 2023 en The Lancet, ya había demostrado que sustituir la creatinina por un marcador independiente del sexo corrige esta desigualdad, y ahora su versión sin ascitis facilita su adopción práctica a nivel internacional.

Referencia del artículo:

Rodríguez‑Perálvarez, ML., Gómez‑Orellana, AM., Majumdar, A., McCaughan, GW., Kalafateli, M., Taylor, R., et al. Excluding Ascites From the GEMA‑Na Score Does Not Impact Outcome Predictions in Liver Transplant Candidates. Liver International. 2026 January. https://doi.org/10.1111/liv.70520Digital Object Identifier

El colangiocarcinoma (CCA) es el segundo cáncer primario de hígado más prevalente a nivel mundial. Aunque todavía se considera un cáncer poco frecuente, su incidencia está aumentando en todo el mundo, en parte debido al aumento de los factores de riesgo y su mejor diagnóstico. Por otro lado, aunque en los últimos años se ha avanzado de forma significativa en el conocimiento de esta enfermedad y en la aprobación de tratamientos que mejoran la supervivencia, sigue tratándose de un cáncer altamente agresivo, con una supervivencia limitada tras el diagnóstico.

El trabajo publicado ofrece una evaluación exhaustiva y crítica del conocimiento actual sobre la enfermedad, integrando los avances generados en los últimos años por múltiples grupos de investigación y asociaciones de pacientes a nivel mundial. El documento destaca los principales aspectos básicos, traslacionales y clínicos del colangiocarcinoma, aporta nuevas perspectivas sobre tratamientos emergentes y prometedores, y define líneas futuras de desarrollo y prioridades de investigación en este ámbito.

Entre otros aspectos, se incluye una recomendación expresa para la clasificación anatómica, histológica y molecular de los tumores, lo que puede tener un impacto relevante tanto en los tratamientos actuales como en los futuros, así como en la evaluación de esta enfermedad en comités multidisciplinares. Entre las prioridades en investigación destacan, la búsqueda de métodos de detección temprana y de biomarcadores de respuesta a terapia, mejorar el conocimiento en la modulación del microambiente tumoral, entender mejor el papel de las terapias locales y en combinación con las sistémicas.

Las recomendaciones de expertos se han elaborado mediante un proceso riguroso de consenso conocido como Delphi, en el que participaron 147 líderes de opinión internacionales procedentes de 35 países de Europa, Norteamérica, Latinoamérica, Asia, África y Oceanía, lo que subraya la relevancia global y el amplio consenso científico alcanzado.

En palabras de los responsables del estudio, los doctores Jesús Bañales y Pedro Rodrigues, este documento de consenso internacional ha supuesto un importante reto en términos de desarrollo y coordinación, debido tanto al elevado número de expertos internacionales y asociaciones de pacientes implicadas como a la amplia variedad de aspectos científicos y clínicos evaluados. No obstante, constituye un claro ejemplo de colaboración internacional orientada a clarificar los aspectos clave de la enfermedad y a definir las prioridades futuras en formación, investigación, y tratamiento.

La nueva versión actualizada del Consenso Internacional sobre el colangiocarcinoma ha sido elaborada en el marco de la Acción Europea COST Precision-BTC Network y constituye el tercer consenso internacional en el campo, tras las ediciones de 2016 y 2020, que en conjunto han acumulado más de 3300 citas bibliográficas.

El manuscrito publicado el 1 de enero de 2026, ha sido liderado por el Profesor Jesús M. Bañales y el Dr. Pedro M. Rodrigues (IIS Biogipuzkoa, CIBERehd), junto con la Profesora Chiara Braconi (Universidad de Glasgow). Además, ha contado con la participación, como autores principales, de diversos investigadores del CIBERehd: IIS Biogipuzkoa (Paula Olaizola), IIS Biogipuzkoa y EHU (María J. Perugorría). IIS Biobizkaia y EHU (Patricia Aspichueta), IBSAL/Universidad de Salamanca (Rocío I. R. Macías) y Hospital Clínic (Alejandro Forner, Andrés Cárdenas).

Referencia del artículo:

Banales JM*, Rodrigues PM*, Affò S, Andersen JB, Aspichueta P, Boulter L, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2026 Jan;23(1):65-96. doi: 10.1038/s41575-025-01153-w 

La EEo es una enfermedad inflamatoria crónica del esófago que provoca síntomas como dificultad para tragar o impactación de alimentos y que constituye la principal causa de disfagia en población pediátrica y adultos jóvenes. Aunque su prevalencia ha aumentado de forma notable en las últimas décadas, hasta ahora no se había analizado en Europa el impacto económico que supone para los sistemas sanitarios.

La investigación ha sido llevada a cabo por equipos del área CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), liderados por Alfredo J. Lucendo en el Instituto de Investigación Sanitaria de Castilla-La Mancha (IDISCAM), y del área CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), dirigido por Juan Oliva-Moreno en la Universidad de Castilla la Mancha, con la participación de otros dos grupos del CIBEREHD en otras instituciones.

El trabajo analizó datos de 302 pacientes diagnosticados en 2017 y 2018 incluidos en la plataforma europea multicéntrica EoE CONNECT.

Endoscopias, principal fuente de gasto

El análisis, realizado desde la perspectiva del sistema público de salud y utilizando tarifas oficiales de 2018, reveló que el coste directo medio anual por paciente con EEo fue de 1.842,07 euros, una cifra que podría haber ascendido hasta los 2.074,55 euros en 2024 tras aplicar las correcciones del Índice de Precios al Consumo.

Las endoscopias digestivas altas, junto con las biopsias asociadas, constituyeron el principal componente del gasto, concentrando el 68 % del coste total. A continuación, se situaron las consultas ambulatorias (15,9 %) y los tratamientos farmacológicos (10,8 %). Las visitas a urgencias y las hospitalizaciones representaron una proporción muy reducida del gasto total (0,3 % y 1,5 %, respectivamente).

“El elevado peso de los procedimientos endoscópicos en el gasto sanitario pone de manifiesto el reto que supone para los sistemas de salud el manejo de la esofagitis eosinofílica”, explica Alfredo J. Lucendo, investigador principal del estudio.

Edad, gravedad y respuesta al tratamiento influyen en el coste

El estudio identificó varios factores clínicos y demográficos que influyen de forma significativa en el coste sanitario durante el primer año tras el diagnóstico. Los pacientes pediátricos generaron un gasto medio superior (2.101,51 euros) al de los adultos (1.784,29 euros), debido principalmente al uso de recursos adicionales en las endoscopias, como anestesia y cuidados posteriores al procedimiento.

La gravedad de la enfermedad también tuvo un impacto relevante: los pacientes con afectación endoscópica moderada o grave presentaron costes más elevados que aquellos con formas leves. Asimismo, los hospitales de alto volumen registraron un mayor gasto medio por paciente, en parte por atender a un mayor número de niños y realizar más endoscopias por paciente.

Uno de los hallazgos más relevantes fue que los pacientes que respondieron al tratamiento de primera línea redujeron el coste anual en casi 370 euros por paciente, principalmente al evitar procedimientos médicos adicionales, especialmente endoscopias no urgentes. A pesar de ello, el 28 % de los pacientes no alcanzó la remisión clínico-histológica durante el primer año tras el diagnóstico.

Un manejo más eficiente de la EEo

El personal investigador subraya que la elevada dependencia de procedimientos endoscópicos para el diagnóstico, la evaluación de la respuesta al tratamiento y el seguimiento de la enfermedad pone de manifiesto la necesidad de intensificar la investigación para desarrollar estrategias diagnósticas y de seguimiento menos invasivas y más coste-efectivas. “Mejorar el abordaje de esta enfermedad no solo tendría un impacto positivo en la calidad de vida de los pacientes, sino que también contribuiría a un uso más eficiente y sostenible de los recursos del sistema sanitario”, concluye Leticia Rodriguez-Alcolado, investigadora CIBEREHD y primera autora del estudio.

Referencia

Rodriguez-Alcolado, L., Aranda-Reneo, I., Casabona, S., Pérez-Martínez, I., Guagnozzi, D., Gutiérrez-Junquera, C., et al. Economic burden of eosinophilic esophagitis in the first year after diagnosis in Spain: A direct medical cost analysis. Eur J Health Econ (2025). https://doi.org/10.1007/s10198-025-01872-6  

Los resultados de este trabajo se han publicado en la revista científica internacional Journal of Clinical and Translational Hepatology y ha participado personal investigador del área de Epidemiología y Salud Pública del CIBER (CIBERESP) en el Centro Nacional de Microbiología del ISCIII. 

En los últimos años, se ha dado un número alto de casos de hepatitis aguda pediátrica de causa desconocida en toda Europa. Estos casos descritos en menores de 14 años, ha llegado a suponer la hospitalización y, en algunos casos, un transplante de hígado. Como el origen es desconocido, se han propuesto las infecciones por adenovirus o ciertas variantes de SARS-CoV-2 como causa, aunque sigue sin estar claro.

Partiendo de la experiencia del grupo investigador en el tema, se plantearon si las mutaciones del gen ACOX2 podrían estar involucradas en estos casos. Es conocido que las mutaciones en este gen favorece la acumulación de metabolitos tóxicos en el hígado, aumentando la vulnerabilidad del hígado a otros factores y, como consecuencia, generar lesiones más graves.

Para dilucidar el papel del gen ACOX2 en los casos de hepatitis aguda pediátrica, se analizó este gen en 50 casos, y con el objetivo de comparar los resultados, en 23 adultos con otras enfermedades hepáticas. 

Como resultado, solo se encontraron mutaciones en este gen en un caso pediátrico y otro en adulto y, probablemente, no afectarían completamente la función del gen. Así, no parece que las mutaciones del gen ACOX2 puedan explicar estos casos de hepatitis aguda.

Como subraya Luis Bujanda, responsable del área de enfermedades hepáticas y gastrointestinales del IIS Biogipuzkoa e investigador CIBEREHD, “Este es parte del proceso de la ciencia: en base a conocimientos y experiencia previa, te haces una pregunta, te pones en contacto con colegas de profesión para contrastar esa pregunta y nos ponemos a ello. Buscamos muestras, recursos y financación y vemos los resultados. En este caso ha sido negativo, pero así funciona la ciencia, tenemos que saber dónde seguir y por dónde no. Ahora nos tendremos que plantear qué otros factores tenemos que investigar para conocer la causa de estos casos y ponernos a ello”.

Este trabajo ha contado con financiación de Instituto de Salud Carlos III (PI22/00526), ​​cofinanciado por la Unión Europea; el Ministerio de Ciencia e Innovación a través de la subvención PID2022-140210OB-I00; el área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER (CIBEREHD); el área de Epidemiología y Salud Pública del CIBER (CIBERESP) y la Junta de Castilla y León.

Referencia: 

Herraez E, Monte MJ, Alonso-Peña M, Prieto J, Bujanda L, Muñoz-Chimeno M, et al. Screening for Mutations Causing ACOX2 Deficiency-associated Hypertransaminasemia in Patients with Cryptogenic Liver Injury. J Clin Transl Hepatol. 2025;13(12):1126-1129. doi: 10.14218/JCTH.2025.00329.

Un estudio colaborativo publicado recientemente en la prestigiosa revista Nature y liderado por un equipo científico de CIC bioGUNE y el CIBERONC, informa del descubrimiento de un mecanismo que reformula nuestra comprensión de las acciones de las poliaminas en la salud y la enfermedad. Utilizando un enfoque integrado que combina simulaciones moleculares, análisis bioquímicos y estructurales, proteómica y ensayos celulares, el grupo de investigación identificó que estos metabolitos alteran el perfil fosfoproteómico de celulas tumorales, con importantes repercusiones para la función protéica. 

El estudio se centra en proteínas que participan en el control del procesamiento de RNAs (splicing alternativo), lo que conlleva una remodelación del repertorio de ARN y proteínas en nuestras células. El equipo de investigación logró identificar el modo por el cual las poliaminas reconocen secuencias específicas en proteínas y demostrar que este proceso puede ser interrumpido o potenciado mediante estrategias genéticas o farmacológicas. Con cientos de proteínas que presentan motivos potenciales de unión a poliaminas, este estudio abre la puerta a una nueva percepción de las respuestas celulares reguladas por poliaminas.

Las poliaminas se producen en exceso en el cáncer, y su pérdida se asocia al proceso de envejecimiento. A su vez, la inhibición del metabolismo de las poliaminas mediante enfoques farmacológicos ha sido evaluada en distintos tipos de cáncer y actualmente se emplea como estrategia terapéutica en el neuroblastoma. Por otro lado, la suplementación dietética con poliaminas se plantea como una estrategia innovadora para contrarrestar el envejecimiento. Los hallazgos de Zabala, Pujana y colaboradores podrían contribuir a dilucidar los efectores de las poliaminas en estos procesos, ayudando así al diseño de intervenciones dietéticas y farmacológicas de nueva generación.

El trabajo fue liderado por Arkaitz Carracedo, profesor de investigación Ikerbasque, jefe del Laboratorio de Señalización y Metabolismo de la Célula Cancerosa en CIC bioGUNE (miembro de BRTA) y líder de grupo CIBERONC, con Amaia Zabala-Letona y Mikel Pujana-Vaquerizo como co-primeros autores.

Se trata de una colaboración internacional en la que participaron más de 25 instituciones, entre ellas CIC bioGUNE, CIBERONC y CIBEREHD, Ikerbasque, el Centro de Regulación Genómica (CRG), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (EE. UU.), el Children’s Hospital of Philadelphia y la Universidad de Pensilvania (EE. UU.), la Universidad de Zúrich y el Hospital Infantil Universitario de Zúrich (Suiza), el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Vall d'Hebron Institut de Investigación (VHIR), IIS Biobizkaia, la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y la Universitat Pompeu Fabra (UPF).

La investigación fue financiada a través de convocatorias competitivas de programas de investigación españoles y europeos, incluyendo agencias nacionales, el CIBER, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), organismos financiadores regionales y apoyo institucional de los centros participantes, así como financiación internacional adicional para investigación oncológica y biomédica básica.

Referencia: 

Amaia Zabala-Letona, A., Pujana-Vaquerizo, M., Martinez-Laosa, B., Ponce-Rodriguez, B., Garcia-Longarte, S.,  Mendizabal, I. et al. Polyamine-dependent metabolic shielding regulates alternative splicing. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09965-1.

El investigador del Departamento de Medicina Clínica de la UMH Rubén Francés Guarinos, investigador principal en el área CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), ha liderado el estudio, realizado en colaboración con el Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche (IDiBE), el grupo de Biología Vascular Hepática del Hospital Clínic de Barcelona.

“Nuestro objetivo principal era entender el papel del Factor Activador de Plaquetas (PAF) y de su receptor (PAF-R) en el contexto de la cirrosis hepática, una enfermedad caracterizada por un daño progresivo del hígado, acompañado de una inflamación crónica intensa”, explica Frances. Además, el estudio evaluó si bloquear la acción de esta molécula inflamatoria podría constituir una estrategia eficaz para mejorar la función del hígado cirrótico.

La cirrosis hepática es una enfermedad grave y progresiva en la que el tejido del hígado se va cicatrizando hasta perder su estructura y su función. A nivel mundial, se estima que la sufren más de un millón de personas y se asocia con aproximadamenteel 2,4 % de todas las muertes, lo que da una idea de su enorme impacto sanitario. En España, la cirrosis es causa de fallecimiento en alrededor de 5 personas por cada 100.000 habitantes, tanto en hombres como en mujeres. “Más allá de la mortalidad, la cirrosis hepática conlleva un elevado número de complicaciones —infecciones, hemorragias, deterioro cognitivo o pérdida de autonomía— que afectan profundamente la calidad de vida de quienes la padecen”, aclara el experto.

El profesor de la UMH explica que, a día de hoy, las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas y, en muchos casos, se centran en tratar las consecuencias más que en corregir los mecanismos biológicos que impulsan el daño hepático. De ahí la necesidad de estudios que ayuden a comprender mejor los procesos que sostienen la enfermedad y a abrir nuevas vías de intervención más eficaces.

Para ello, el personal investigador comparó distintos tratamientos experimentales tanto en muestras de tejido sano como en tejido hepático. En concreto, administraron un antagonista del PAF, el compuesto BN-52021, cuya función es bloquear el receptor PAF-R, así como un inhibidor denominado Aza, que actúa modificando el control genético del receptor. El estudio incluyó análisis avanzados, como el examen de la metilación del ADN, con el objetivo de entender por qué el receptor PAF-R aumenta de forma anómala en la cirrosis.

El trabajo se llevó a cabo en muestras de pacientes con cirrosis, para confirmar la relevancia del mecanismo en humanos, así como en un modelo experimental de ratón con daño hepático. Los análisis se centraron especialmente en las células inmunes del hígado, conocidas como macrófagos hepáticos o células de Kupffer, que desempeñan un papel central en la respuesta inflamatoria.

El principal hallazgo del estudio es que el aumento del receptor PAF-R en estas células inflamatorias se debe a un mecanismo de control epigenético. En la cirrosis, se produce una desmetilación del promotor del gen que codifica el receptor PAF-R, lo que implica la eliminación de una marca química que normalmente limita su expresión. Como consecuencia, el gen se activa de forma exagerada, aumenta el número de receptores PAF-R y se amplifican la inflamación y el daño hepático.

Los resultados muestran, además, que el tratamiento con el antagonista del PAF (BN-52021) es eficaz para reducir el daño estructural del hígado y mejorar la función de los vasos sanguíneos hepáticos en los ratones cirróticos. Este tratamiento también contribuye a reequilibrar la respuesta inmunitaria e inflamatoria en el hígado.

“En conjunto, estos hallazgos sugieren que los fármacos capaces de bloquear la acción del PAF, como el BN-52021, podrían constituir una nueva línea de tratamiento para la cirrosis hepática”, concluye el investigador de la UMH Enrique Ángel Gomis, primer autor del estudio. Asimismo, abren la puerta al desarrollo de terapias dirigidas a corregir los mecanismos epigenéticos que regulan el receptor PAF-R, con el objetivo de controlar la inflamación y el daño hepático desde su origen molecular.

La investigación ha contado con financiación de la Agencia Estatal de Investigación y del Instituto de Salud Carlos III, así como de la Generalitat Valenciana a través del programa PROMETEO y de ayudas predoctorales. El trabajo también ha recibido el apoyo de la Cátedra de Cronicidad de la UMH y de la Austrian Science Fund (FWF).

Referencia del artículo:

Ángel-Gomis, E., Caparrós, E., Gómez-Hurtado, I., Martínez-López, S., Gasparyan, A., Fernández-Iglesias, A., ... & Francés, R. (2025). Antagonizing epigenetically controlled PAF/PAF-R pathway improves liver function during experimental cirrhosis. Biomedicine & Pharmacotherapy, 193, 118804. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118804