P1. Mecanismos de daño hepático/evolución a cirrosis avanzada y trasplante

Coordinador: Rafael Bañares

Relevancia clínico-científica de los temas del programa

Trascendencia clínica, social y económica de la enfermedad hepática avanzada: Necesidad de una aproximación científica.

Las enfermedades hepáticas crónicas son una causa importante de morbi-mortalidad en España que suele incidir en individuos entre los 40 y 60 años, los más productivos de la vida, en los que constituye la cuarta causa de muerte. La historia natural de la enfermedad hepática crónica hasta que alcanza el estadio de cirrosis y de cirrosis descompensada es prolongada. La muerte del paciente con cirrosis se produce al aparecer las complicaciones derivadas de la hipertensión portal y/o el cáncer. Todo ello conlleva una carga social, clínica y económica de gran magnitud lo que justifica de sobra la pertinencia social del programa

Llamativamente, la cirrosis puede producirse a través de mecanismos y tipologías de enfermedad muy diferentes. Así, la mayor parte de los casos en nuestro medio proceden del consumo excesivo de alcohol o de la existencia de hepatitis viral crónica. Sin embargo, la enfermedad hepática por depósito de grasa emerge claramente como una causa frecuente de enfermedad hepática avanzada. Las alteraciones del metabolismo hepatocelular pueden estar implicadas en la fisiopatología de la esteatohepatitis tanto alcohólica (EHA) como no alcohólica (EHNA), dos de las enfermedades hepáticas más comunes a nivel mundial. Aunque la etiopatogenia de la EHA y la EHNA es distinta, siendo el consumo de alcohol el elemento diferencial de la primera, las características histológicas de una y otra son casi idénticas, mostrando ambas la presencia de esteatosis (macrovesicular>microvesicular), inflamación lobulillar con presencia de leucocitos polimorfonucleares y células mononucleares, y muerte hepatocelular por apoptosis y necrosis. Aunque la fibrosis, generalmente en la zona 3, y la presencia de cuerpos de Mallory, no son estrictamente necesarias para el diagnóstico de la esteatohepatitis, su presencia refleja el progreso de la enfermedad a estadios más avanzados. Sin embargo, a pesar de la alarmante incidencia de la esteatohepatitis en la población general, los mecanismos moleculares implicados en su aparición y en la progresión desde la esteatosis a la esteatohepatitis no son del todo conocidos, lo que ha limitado en gran medida la disponibilidad y desarrollo de tratamientos terapéuticos más eficaces que los actualmente disponibles. Por lo tanto, un mejor conocimiento de dichos procesos tanto a nivel molecular como celular podría facilitar, por una parte, un mejor diagnóstico de la enfermedad mediante aproximaciones poco invasivas, y por otra, la recomendación de tratamientos más eficaces.

Además, otras enfermedades con mecanismos patogénicos distintos como son las enfermedades colestáticas y de origen autoinmune, convergen en una expresión final relativamente común como es la cirrosis. La colestasis se produce como consecuencia de alteraciones en el flujo biliar y conlleva la retención de sustancias que se eliminan normalmente por la bilis. Puede ser consecuencia de anomalías intrahepáticas: a) en la captación a nivel del polo sinusoidal del hepatocito; b) en la síntesis y metabolización de estas sustancias a nivel celular; c) en su eliminación en el polo canalicular; d) a nivel de los conductos biliares intrahepáticos que pueden sufrir daño y destrucción. Además de estas causas intrahepáticas, la obstrucción mecánica de las grandes vías biliares extrahepáticas suele dar lugar también a un cuadro clínico de colestasis.

En el ámbito pediátrico destaca un conjunto de enfermedades relacionadas con trastornos a nivel de los transportadores biliares. Por otra parte, las enfermedades colestásicas crónicas del adulto se suelen caracterizar por una inflamación a nivel de los conductos biliares intrahepáticos de pequeño y mediano calibre, de causa desconocida y con frecuencia dentro del contexto de autoinmunidad. En España estas enfermedades son relativamente poco frecuentes e incluyen básicamente la colangiopatía biliar primaria (CBP), la colangitis esclerosante primaria y las formas colestásicas de hepatitis autoinmune. También deben considerarse las formas tardías de enfermedades con base genética debido a mutaciones a nivel de los transportadores biliares,  como la colestasis familiar progresiva (enfermedad de Byler), en sus distintas variantes, incluyendo la forma recurrente benigna, así como el síndrome de Alagille, colestasis asociada a cambios hormonales –por ejemplo, la colestasis intrahepática gestacional–, y las situaciones iatrogénicas inducidas por tratamientos con preparados de hormonas esteroides, así como colestasis inducida por hepatoxinas.

Por último cabe considerar la iatrogenia de la hepatotoxicidad por fármacos. Su incidencia real es difícil de determinar con precisión, debido a su deficiente detección y diagnóstico, pero representa la segunda causa más frecuente de fallo hepático agudo tras las debidas a las hepatitis virales. Tras la hepatotoxicidad por fármacos subyacen múltiples y complejos mecanismos de los que los de naturaleza idiosincrásica son los más graves y al mismo tiempo los menos conocidos, y los más difícilmente predecibles con modelos no humanos.

Finalmente, la historia natural de la enfermedad hepática avanzada tiende al desarrollo de manifestaciones asociadas a la presencia de progresiva gravedad de hipertensión portal e insuficiencia hepatocelular que en fases finales solamente puede ser adecuadamente tratada mediante el trasplante de hígado. En la actualidad se realizan unos 15.000 tras­plantes hepáticos anuales en el mundo, con resultados satisfactorios en términos de supervivencia de los pacientes receptores de trasplante: alrededor del 90% al año del trasplante, 75% a los 5 años, y 65% a los 10 años. No obstante, el tras­plante hepático sigue presentando una serie de problemas clínicos importantes

De todo lo anterior se puede fácilmente deducir que el fundamento de la actividad investigadora del programa debe ser eminentemente traslacional abordando tanto el estudio de los mecanismos de la enfermedad como los problemas clínicos asociados

En definitiva, el programa 1 abarca una amplia gama de grupos cuya acción investigadora, claramente complementaria y generadora de potenciales sinergias, confluye en intentar producir un significativo y traslacional avance del conocimiento en el ámbito de la enfermedad hepática avanzada. El programa cuenta, en términos generales con una aproximación amplia del problema, basada en la doble visión del laboratorio y de la investigación clínica, que permite trasladar en ambos sentidos (de la cama del paciente al laboratorio y viceversa) las numerosas preguntas planteadas por estas enfermedades.

Descripción general de la actividad investigadora

Desde el punto de vista de la descripción general de la actividad investigadora del programa, ésta se centra en los siguientes aspectos:

I)             Hipertensión portal y mecanismos de transición a la cirrosis

a)    Comprender y modificar los programas de inflamación y fibrogénesis que conducen a la cirrosis, la patogenia de la distorsión vascular hepática responsable de la hipertensión portal y las complicaciones derivadas de ésta.

Clarificar los mecanismos moleculares y celulares subyacentes a los procesos de inflamación y fibrogénesis es clave para diseñar y desarrollar terapias que frenen la transición a cirrosis y resulten eficaces para los pacientes con enfermedades hepáticas. Si bien esta aproximación no es incompatible con tratamientos específicamente dirigidos frente a los agentes responsables de las enfermedades hepáticas, también es cierto que la mayoría de los pacientes pueden beneficiarse de terapias que aminoren el daño celular y la fibrosis hepática, que suelen ya haberse iniciado cuando los enfermos requieren atención médica. Estas nuevas formas de tratamiento han de ser útiles para mitigar el daño de un amplio espectro de enfermedades hepáticas, pues incidirán en mecanismos comunes de lesión. Su desarrollo requerirá del conocimiento profundo de las cascadas de señalización y reclutamiento de células inflamatorias, de las moléculas y células efectoras de la respuesta inflamatoria, de las rutas de activación y respuesta de las diferentes células hepáticas, de las vías de comunicación intercelular, y de los mecanismos de muerte hepatocitaria y de reparación y fibrogénesis hepática. El objetivo de la investigación clínica ha de ser la evaluación de fármacos que eviten la muerte hepatocitaria, modulen la respuesta inflamatoria, inhiban la fibrosis y promuevan la reparación y regeneración hepática ordenada. Un aspecto clave y desconocido es la influencia de la genética en la expresión de la enfermedad hepática, en la fibrogénesis y en la respuesta al tratamiento.

b)    La hipertensión portal como hecho clave en la historia natural de la cirrosis

La hipertensión portal es esencial en la evolución de la enfermedad hepática avanzada; su aparición es consecuencia del aumento de la resistencia vascular intrahepática al flujo sanguíneo portal que causa la destrucción de la arquitectura hepática por la fibrosis y la formación de nódulos. Diversos estudios han demostrado que el aumento de la resistencia vascular intrahepática también obedece a un aumento del tono vascular hepático por contracción de elementos celulares contráctiles y a fenómenos trombóticos secundarios a la activación de las células endoteliales de los sinusoides hepáticos. La disfunción y la activación endotelial son consecuencia tanto de la fibrosis sinusoidal como del reclutamiento de células inflamatorias, la liberación de citoquinas proinflamatorias y de factores angiogénicos y proliferativos. El defecto básico responsable de esta disfunción endotelial parece que es un daño en la producción de óxido nítrico por las células del endotelio sinusoidal. Recientemente se ha demostrado la implicación de otras moléculas, cuyo exceso o déficit podría compensar o exacerbar el defecto de producción de óxido nítrico y cuya identificación constituye un objetivo fundamental de la investigación en esta área. Teniendo en cuenta estos hechos, en el futuro la terapia de la hipertensión portal incluirá el empleo de fármacos que frenen o reviertan la fibrosis y/o atenúen el aumento del tono vascular intrahepático.

c)    Las complicaciones de la cirrosis están en relación directa con la presencia y grado de la hipertensión portal.

De hecho, sólo ocurren cuando la presión portal, estimada por la medida del gradiente de presión venosa hepática, supera un valor umbral determinado (10 mm Hg). En la historia natural de la cirrosis, el aumento de la presión portal por encima de dicho valor es uno de los factores de riesgo de complicaciones y muerte más potentes que se conocen. La medida de la presión portal sirve para identificar a los pacientes con cirrosis en riesgo de complicaciones y a los que urge tratar; además, establece cuál ha de ser el objetivo del tratamiento. El interés en este punto se centra en desarrollar métodos no invasivos de medida de la presión portal, que identifiquen a los pacientes cuya presión portal ha aumentado (o disminuido) en relación con valor umbral.

d)    Las complicaciones de la hipertensión portal causan la muerte de la mayor parte de los pacientes con cirrosis.

La hipertensión portal es una consecuencia de la progresión de la cirrosis y sus complicaciones son la hemorragia por varices esofagogástricas, la ascitis y el síndrome hepatorrenal, la encefalopatía hepática, las infecciones bacterianas y el síndrome hepatopulmonar. La hipertensión portal se asocia a un estado de disfunción circulatoria con vasodilatación arterial, predominante en el área esplácnica, y que es responsable del agravamiento de la propia hipertensión portal, de la retención renal hidrosalina y de la insuficiencia renal. La hipertensión portal favorece la traslocación bacteriana, que junto con el daño de los mecanismos efectores de defensa, es la causa de la mayor susceptibilidad a la infección bacteriana del paciente con cirrosis. Pese a que en las últimas décadas el conocimiento de la fisiopatología de estas complicaciones, en especial la relevancia de la vasodilatación arterial esplácnica, ha hecho posible el diseño de estrategias terapéuticas efectivas para reducir la mortalidad asociada, las complicaciones de la hipertensión portal siguen siendo una causa predominante de muerte en el paciente con cirrosis. Y lo son porque i) se desconocen los factores individuales predictivos de respuesta a los tratamientos conocidos, ii) Se carece de métodos para estimar la susceptibilidad individual a la infección bacteriana, que con frecuencia se asocia a estas complicaciones, y iii) las complicaciones agravan la insuficiencia hepática de los pacientes. En este contexto, un área de investigación clave es el desarrollo de sistemas efectivos de soporte hepático artificial que mantengan con vida al paciente mientras se resuelve el factor responsable del deterioro agudo.

II)            Colestasis y trastornos metabólicos

a)    Conocimiento de los mecanismos asociados a las complicaciones propias de la colestasis

Actualmente se desconocen los mecanismos implicados en la aparición de la osteoporosis en la colestasis crónica, causa frecuente de morbilidad incapacitante tanto antes como después del trasplante. Igualmente, el prurito es otro problema relativamente frecuente en los pacientes con colestasis, y puede llegar a ser incapacitante y motivo de trasplante hepático. La patogenia del prurito en la colestasis también es desconocida. Por tanto, la evaluación de los mecanismos asociados a estas complicaciones específicas de las colestasis crónicas son esenciales

b)    Mecanismos de progresión de la enfermedad hepática por depósito de grasa y su incorporación al diagnóstico clínico

Los mecanismos moleculares implicados en la aparición y en la progresión de las diferentes etapas de la enfermedad y su influencia en la historia natural, no son del todo conocidos, lo que ha limitado en gran medida la disponibilidad y desarrollo de tratamientos terapéuticos más eficaces que los actualmente disponibles. Por lo tanto, un mejor conocimiento de dichos procesos tanto a nivel molecular como celular podría facilitar, una aproximación más precisa de carácter no invasivo capaz de favorecer una identificación fenotípica clara y no invasiva de los pacientes con esta enfermedad con evidentes connotaciones pronósticas y de tratamiento

 

III)           Trasplante hepático:

a)    Hacia una inmunosupresión óptima:

La inmunosupresión es un elemento crítico en la eficacia del trasplante pese a lo cual existen importantes preguntas a resolver: i) su optimización para adecuarla a las necesidades de cada pa­ciente con objeto de reducir el riesgo de rechazo y de toxicidad; ii) la posibilidad de la retirada completa de la inmunosupresión en pacientes tolerantes con su injerto, que podrían representar una proporción notable de pacientes trasplantados una vez transcurridos varios años desde del trasplante, iii) la detección y manejo adecua­dos de las complicaciones de los inmunosupresores, iv) influencia de la inmunosupresión en la recurrencia del hepatocarcinoma y v) marcadores no invasivos de rechazo. No es extraño que uno de los objetivos del programa sea la identificación y validación clínica de un panel de biomarcadores predictivos del riesgo de rechazo, evolución clínica del injerto y respuesta personal al tratamiento inmunosupresor. La implementación en clínica de estos biomarcadores permitiría estratificar a los pacientes según riesgo de rechazo y mejorar la elección del tratamiento inmunosupresor así como la identificación de pacientes candidatos a minimización sin que ello conlleve un riego de reactivación de la respuesta efectora del sistema inmunológico (riesgo de rechazo en la etapa de mantenimiento).

b)    Recidiva de la enfermedad de base

Este hecho es relevante en muchas enfermedades hepáticas, especialmente la hepatitis C; los estudios realizados han permitido definir la progresión de la fibrosis hepática en los pacientes trasplantados. Tras la comercialización de nuevos y potentes agentes virales, los mecanismos de lesión hepática han perdido su interés en estos pacientes. Sin embargo, el estudio de la reversibilidad de la fibrosis y de los mecanismos asociados, tiene interés tanto en los pacientes trasplantados (sería importante tratar antes de lesiones irreversible) como en los pacientes en lista de espera de trasplante (si la lesión es reversible, el trasplante no es necesario).

c)    Complicaciones del tratamiento inmunosupresor y alteraciones extrahepáticas tras el trasplante

La diabetes mellitus post-trasplante hepático se asocia con peores resultados, habiéndose descrito una mayor tasa de infecciones, rechazo y mortalidad. Otras complicaciones como la aparición de neoplasias o el incremento del riesgo cardiovascular son importantes limitantes de la supervivencia de los trasplantados hepáticos.

d)    Desproporción entre el número de donantes de órganos y el número de pacientes en lista de espera de trasplante hepático.

Este tema de gran trascendencia social y ética genera actividad investigadora mediante la implementación y evaluación de una serie de acciones dirigidas a paliar este problema mediante la investigación de estrategias que permitan incrementar el nú­mero de injertos hepáticos adecuados para trasplante, y, por otro, a través de la implementación de mejoras en la gestión de la lista de espera para trasplante.

Grupos integrantes del programa

Jefe de GrupoInstitución consorciadaCCAADetalles
Agustín Albillos Universidad de Alcalá Madrid Ver grupo
Raúl Andrade Fundación Pública Andaluza para la Investigacion de Málaga en Biomedicina y Salud (FIMABIS) Andalucía Ver grupo
Rafael Bañares (Coordinador de Programa) Servicio Madrileño de Salud Madrid Ver grupo
Marina Berenguer Fundación para la Investigación del Hospital la Fe Valencia Ver grupo
Jaume Bosch Hospital Clínico y Provincial de Barcelona Cataluña Ver grupo
Llorenç Caballeria (grupo vinculado) Instituto de investigación en atención primaria Jordi Gol Cataluña Ver grupo
José V. Castell Fundación para la Investigación del Hospital la Fe Valencia Ver grupo
José Carlos Fernández-Checa Agencia Estatal Consejo Superior De Investigaciones Científicas Cataluña Ver grupo
Rubén Francés Fundación para la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunidad Valenciana (FISABIO) Valencia Ver grupo
Carmelo García-Monzón (grupo vinculado) Servicio Madrileño de Salud Madrid Ver grupo
Joan Genescà Fundación Hospital Universitario Vall D´hebron - Institut De Recerca (VHIR) Cataluña Ver grupo
Pere Ginés Hospital Clínico y Provincial de Barcelona Barcelona Ver grupo
Javier González-Gallego Universidad de León Cataluña Ver grupo
Carlos Guarner Instituto de Investigacion del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo Cataluña Ver grupo
Manuel de la Mata Fundación para la Investigación Biomédica de Córdoba (FIBICO) Andalucía Ver grupo
José Mª Mato CIC Biogune Páis Vasco Ver grupo
Alfredo Minguela (grupo vinculado) Fundación para la Formacion e Investigacion Sanitarias de la Región de Murcia (FFIS) Murcia Ver grupo
Miquel Navasa Hospital Clínico y Provincial de Barcelona Cataluña Ver grupo
Albert Parés Hospital Clínico y Provincial de Barcelona Cataluña Ver grupo
Carolina Armengol Fundación Instituto de Investigacion Germans Trias i Pujol Cataluña Ver grupo